不对称烯丙基化反应合成手性非环核苷的方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112759595A(43)申请公布日2021.05.07(21)申请号202110257153.4(22)申请日2021.03.05(71)申请人河南师范大学地址453000河南省新乡市牧野区建设路46号(72)发明人夏超王东超谢明胜郭海明渠桂荣(74)专利代理机构成都其高专利代理事务所(特殊普通合伙)51244代理人廖曾(51)Int.Cl.C07D487/04(2006.01)C07D239/54(2006.01)C07D239/553(2006.01)C07D239/47(2006.01)权利要求书1页说明书8页(54)发明名称不对称烯丙基化反应合成手性非环核苷的方法(57)摘要本发明公开了不对称烯丙基化反应合成手性非环核苷的方法，属于有机化学中不对称合成领域。以取代嘌呤1或取代嘌呤嘧啶4和乙烯基碳酸酯2为原料，以三(二亚苄基丙酮)二钯为催化剂，萘基Trost配体L8为手性配体，有机溶剂中反应后得到手性非环核苷类化合物3或5，最高可分别达到97％ee和94％ee，收率中等至优秀，为该类化合物的合成提供了一种简洁有效的途径。CN112759595ACN112759595A权利要求书1/1页1.一种不对称烯丙基化反应合成手性非环核苷的方法，其特征在于，包括如下步骤：以取代嘌呤1或取代嘧啶4和乙烯基碳酸酯2为原料，在金属钯催化剂和手性Trost配体存在下，有机溶剂中反应得到手性非环嘌呤核苷3或手性非环嘧啶核苷5；反应方程式如下：其中：R1、R2和R3各自独立地选自卤素、氢、羟基、氨基、C1‑C4烷基、C1‑C4烷氧基、苄氧基、双(C1‑C4烷)胺基、双叔丁基氧羰基氨基或C1‑C4烷硫基；Pg选自氢、苯甲酰基或叔丁氧羰基。2.根据权利要求1中所述不对称烯丙基化反应合成手性非环核苷的方法，其特征在于：所述金属钯催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯。3.根据权利要求1中所述不对称烯丙基化反应合成手性非环核苷的方法，其特征在于：所述Trost配体结构如下：4.根据权利要求1所述不对称烯丙基化反应合成手性非环核苷的方法，其特征在于：反应溶剂选自四氢呋喃、甲苯、丙酮、乙腈、二氯甲烷或氯仿。5.根据权利要求1所述不对称烯丙基化反应合成手性非环核苷的方法，其特征在于：所述取代嘌呤1或取代嘧啶4、乙烯基碳酸酯2、金属钯催化剂和手性Trost配体摩尔比为1:1‑3:0.005‑0.1:0.01‑0.2。6.根据权利要求1所述不对称烯丙基化反应合成手性非环核苷的方法，其特征在于：反应温度选自20‑30℃。7.根据权利要求1所述不对称烯丙基化反应合成手性非环核苷的方法，其特征在于：整个反应过程在惰性气体保护下操作。8.根据权利要求1所述不对称烯丙基化反应合成手性非环核苷的方法，其特征在于：对于R1‑R3为氨基时，还包括采用R1‑R3为双叔丁氧基胺基底物在叔丁醇钠存在下脱保护得到R1‑R3为氨基产物；对于Pg为氢时，还包括采用Pg为苯甲酰基在氢氧化钠存在下脱保护得到Pg为氢产物。2CN112759595A说明书1/8页不对称烯丙基化反应合成手性非环核苷的方法技术领域[0001]本发明涉及手性非环核苷的合成方法，具体涉及不对称烯丙基化反应合成手性非环嘌呤核苷或手性非环嘧啶核苷的方法，属于有机化学中的不对称合成领域。背景技术[0002]手性五元碳环嘌呤核苷类化合物具有广泛的生理活性，用于临床或上市药物。如Acyclovir、Ganciclovir和Penciclovir可分别用于治疗疱疹病毒感染和巨噬细胞病毒感染。其他手性非环核苷如Cidofovir、Adefovir和Tenofovir也具有不同药物活性。传统的构建手性非环核苷的有两种途径。[0003]第一种途径是先精心设计一个经多步反应得到的具有立体构型的并含有不同官能团的手性非环侧链，然后与嘌呤或者嘧啶的碱基通过化学的方法连接起来，从而形成手性的非环核苷，引入手性非环侧链的方法主要有亲核取代反应、环氧化合物的开环反应、Mitsunobu反应等几种方法。第二种途径是在上述手性非环侧链环上引入一个氨基，从氨基出发构筑嘌呤或嘧啶碱基，从而合成手性非环核苷类化合物。但是两种途径都是需要当量的手性源，经过多步反应，才能合成手性非环核苷，且手性底物相对难以制备、成本较高。[0004]因而，选用低成本、廉价易得的非手性原料经过不对称烯丙基化反应合成手性非环核苷，就成为最为直接有效的方式，但目前研究相对较少。发明内容[0005]为了克服上述缺陷，本发明公开了采用不对称烯丙基化反应合成手性非环核苷的方法。采用取代嘌呤1或取代嘧啶4和乙烯基碳酸酯2为原料，在催化剂三(二亚苄基丙酮)二钯和手性Trost配体作用下反应生成，手性非环核苷类化合物。该方法