一种(R)-N1,N1-二乙基-1,4-戊二胺的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110616236A(43)申请公布日2019.12.27(21)申请号201910974632.0(22)申请日2019.10.14(71)申请人暨明医药科技(苏州)有限公司地址215024江苏省苏州市工业园区岸芷街8号(72)发明人陈剑戈李斌峰顾志锋(74)专利代理机构北京精金石知识产权代理有限公司11470代理人张黎(51)Int.Cl.C12P13/00(2006.01)权利要求书1页说明书4页(54)发明名称一种(R)-N1,N1-二乙基-1,4-戊二胺的制备方法(57)摘要本发明属于手性胺制备技术领域，具体涉及一种手性胺(R)-N1,N1-二乙基-1,4-戊二胺的制备方法，所述(R)-N1,N1-二乙基-1,4-戊二胺的合成方法，包括如下步骤：以5-二乙氨基-2-戊酮为原料，在ω-转氨酶ATA-117和辅酶磷酸吡哆醛催化下和氨基供体异丙胺发生转胺化反应生成(R)-N1,N1-二乙基-1,4-戊二胺。本发明提供的方法制得的产物立体选择性好，生成的对映异构体副产物低于0.5％；经过蒸馏纯化后，纯度达到99.3％以上，单杂达到原料药起始原料指标；总产率可高可达70-85％，收率明显传于传统工艺，具有很好的工业应用前景。CN110616236ACN110616236A权利要求书1/1页1.一种(R)-N1,N1-二乙基-1,4-戊二胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：以5-二乙氨基-2-戊酮为原料，在ω-转氨酶ATA-117和辅酶磷酸吡哆醛催化下和氨基供体异丙胺发生转胺化反应生成(R)-N1,N1-二乙基-1,4-戊二胺。2.根据权利要求1所述的(R)-N1,N1-二乙基-1,4-戊二胺的合成方法，其特征在于，所述转胺化反应的反应溶剂为含水量为50-70％的DMSO水溶液。3.根据权利要求1所述的(R)-N1,N1-二乙基-1,4-戊二胺的合成方法，其特征在于，所述原料5-二乙氨基-2-戊酮的质量体积浓度为20-100g/L。4.根据权利要求1所述的(R)-N1,N1-二乙基-1,4-戊二胺的合成方法，其特征在于，所述催化剂ω-转氨酶ATA-117的质量体积浓度为2g-10g/L。5.根据权利要求1所述的(R)-N1,N1-二乙基-1,4-戊二胺的合成方法，其特征在于，所述辅酶5-磷酸-吡哆醛的质量体积浓度为2-10g/L。6.根据权利要求1所述的(R)-N1,N1-二乙基-1,4-戊二胺的合成方法，其特征在于，所述转胺化反应的反应温度为20-40℃。7.根据权利要求1所述的(R)-N1,N1-二乙基-1,4-戊二胺的合成方法，其特征在于，所述转胺化反应的pH值为8.0-9.5。8.根据权利要求1所述的(R)-N1,N1-二乙基-1,4-戊二胺的合成方法，其特征在于，所述转胺化反应的反应时间为10-40h。9.根据权利要求1所述的(R)-N1,N1-二乙基-1,4-戊二胺的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：将原料5-二乙氨基-2-戊酮溶解后，加入异丙胺、ω-转氨酶ATA-117和5-磷酸-吡哆醛，调pH至8.0-9.5搅拌反应10-40h，反应结束后调节pH至2-3，加入二氯甲烷萃取；调节萃取后所得有机相的pH至12-13，二氯甲烷萃取，所得有机相水机、干燥后减压浓缩得粗品；最后将粗品减压蒸馏得到(R)-N1,N1-二乙基-1,4-戊二胺成品。2CN110616236A说明书1/4页一种(R)-N1,N1-二乙基-1,4-戊二胺的制备方法技术领域[0001]本发明属于手性胺制备技术领域，具体涉及一种手性胺(R)-N1,N1-二乙基-1,4-戊二胺的制备方法。背景技术[0002]氯喹是常见的抗疟疾药物，能够迅速有效的控制疟疾的临床发作，具有起效快、疗效高的特点，氯喹也能预防性抑制疟疾症状发作，有抗肠道外阿米巴病的作用，氯喹在肝脏中浓度高，能杀灭阿米巴滋养体，还有免疫抑制作用，大剂量应用于类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等免疫功能紊乱性疾病。(R)-氯喹是氯喹其中一个对映体，正在应用于治疗非酒精性脂肪性肝炎或者降低肝癌风险和严重程度，可以减轻肝脏炎症以及改善肝功能。[0003](R)-N1,N1-二乙基-1,4-戊二胺是制备(R)-氯喹的关键中间体，有巨大的潜在需求。[0004]对于手性胺(R)-N1,N1-二乙基-1,4-戊二胺的制备，相关报道较少。经过检索，专利WO2017004454(A1)公开一种以外消旋N1,N1-二乙基-1,4-戊二胺为原料，用D-(-)-扁桃酸进行拆分得到(R)-N1,N1-二乙基-1,4-戊二胺的方法，具体反应路线如下：[0005][0006]该方法存在主要缺点是拆分的理论收率仅为50％，实际实验过程中仅能达到30-