一种维格列汀的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110642769A(43)申请公布日2020.01.03(21)申请号201911059103.4(22)申请日2019.11.01(71)申请人烟台万润药业有限公司地址264006山东省烟台市开发区大季家工业园太原路60号(72)发明人杜体建唐春超乔仁国徐力丰袁明亮夏晓丽林培森易朝辉(74)专利代理机构上海精晟知识产权代理有限公司31253代理人戎德伟(51)Int.Cl.C07D207/16(2006.01)C07F7/18(2006.01)权利要求书1页说明书5页附图3页(54)发明名称一种维格列汀的制备方法(57)摘要本发明涉及一种维格列汀的制备方法：(1)在反应器中加入1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷、3-氨基金刚烷醇、催化剂和二氯甲烷，加热，保温反应，反应完成后，蒸出1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷及溶剂，得到硅烷基保护的3-氨基金刚烷醇粗品；(2)向装有硅烷基保护的3-氨基金刚烷醇粗品的反应器中加入碘化钾、有机碱和乙腈，加热，滴加溶解于乙腈中的(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈，反应1-6h，加入95％乙醇继续搅拌0.5-2小时，搅拌反应完成后降温，过滤，脱溶，重结晶，得到维格列汀。所述制备方法，可以显著降低杂质Ⅰa的生成，提高收率，降低成本，利于工业化生产。CN110642769ACN110642769A权利要求书1/1页1.一种维格列汀的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：(1)硅烷基保护的3-氨基金刚烷醇的制备：在反应器中加入1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷、3-氨基金刚烷醇、催化剂和二氯甲烷，加热至35～40℃，35～40℃保温反应1～6h，反应完成后，蒸出1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷及溶剂，得到淡黄色液体，为硅烷基保护的3-氨基金刚烷醇粗品；(2)维格列汀的制备：向装有硅烷基保护的3-氨基金刚烷醇粗品的反应器中加入碘化钾、有机碱和乙腈，加热至75～80℃，滴加溶解于乙腈中的(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈，滴加完毕后，75～80℃反应1-6h，加入95％乙醇继续搅拌0.5-2小时，搅拌反应完成后降温至20～30℃，过滤除去有机碱的盐酸盐，滤液脱溶剂，得到淡黄色固体，用有机溶剂重结晶，得到维格列汀。2.根据权利要求1所述的一种维格列汀的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述催化剂为三乙胺、浓硫酸中的一种或者三乙胺和浓硫酸等摩尔比的混合物。3.根据权利要求1所述的一种维格列汀的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述3-氨基金刚烷醇与1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷的摩尔比为1：1.05-1.15，所述3-氨基金刚烷醇与催化剂的摩尔比为1：0.05-0.1，所述二氯甲烷与3-氨基金刚烷醇的质量比为3-5：1。4.根据权利要求1所述的一种维格列汀的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述有机碱为三乙胺或二异丙基乙胺。5.根据权利要求1所述的一种维格列汀的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述有机溶剂为乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丁酮、四氢呋喃或乙腈中的一种或任意两种混合。6.根据权利要求1所述的一种维格列汀的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈与硅烷基保护的3-氨基金刚烷醇的摩尔比为1：1.01-1.1，所述(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈与碘化钾的摩尔比为1：0.05-0.1，所述(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈与有机碱的摩尔比为1：1.05-1.4，所述溶解3-氨基金刚烷醇的乙腈用量与(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈的质量比为5-10：1，所述溶解(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈的乙腈用量与(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈的质量比为1-5：1，所述95％乙醇质量与(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈的质量比为0.2-0.5：1，所述有机溶剂与(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈的质量比为1-10：1。7.根据权利要求6所述的一种维格列汀的制备方法，其特征在于，所述溶解3-氨基金刚烷醇的乙腈用量与(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈的质量比为5-6：1。8.根据权利要求6所述的一种维格列汀的制备方法，其特征在于，所述溶解(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈的乙腈用量与(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈的质量比为2.5-3.5：1。9.根据权利要求6所述的一种维格列汀的制备方法，其特征在于，所述95％乙醇质量与(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈的质量比为0.2-0.35：1。2CN110642769A说明书