一种艾拉普林中间体及其制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110724135A(43)申请公布日2020.01.24(21)申请号201911126921.1(22)申请日2019.11.18(71)申请人上海医药工业研究院地址200040上海市静安区北京西路1320号申请人中国医药工业研究总院(72)发明人刘潍源周伟澄林快乐吕训磊李超超臧金鹏王成成孟雪(74)专利代理机构上海弼兴律师事务所31283代理人薛琦蔡立丰(51)Int.Cl.C07D405/06(2006.01)C07D239/49(2006.01)权利要求书7页说明书31页(54)发明名称一种艾拉普林中间体及其制备方法(57)摘要本发明公开了一种艾拉普林中间体及其制备方法。本发明提供了一种如式5所示的苯并二氢吡喃酮类化合物的制备方法，其包括如下步骤，步骤(1)：在有机溶剂中，在碱和酸的存在下，将如式4所示的苯酚类化合物与环丙甲醛进行如下所示的羟醛缩合-关环反应，得到四氢吡喃酮类物质；所述的四氢吡喃酮类物质包含如式5所示的苯并二氢吡喃酮类化合物与所述的酸；步骤(2)：将步骤(1)中得到的所述的四氢吡喃酮类物质与碱进行如下所示的中和反应，得到如式5所示的苯并二氢吡喃酮类化合物即可。采用本发明的艾拉普林中间体制备艾拉普林，所用试剂更经济，路线短，收率高，制备成本低，并且后处理简单，适合于工业化生产。CN110724135ACN110724135A权利要求书1/7页1.一种如式5所示的苯并二氢吡喃酮类化合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤，步骤(1)：在有机溶剂中，在碱和酸的存在下，将如式4所示的苯酚类化合物与环丙甲醛进行如下所示的羟醛缩合-关环反应，得到四氢吡喃酮类物质；所述的四氢吡喃酮类物质包含如式5所示的苯并二氢吡喃酮类类化合物与所述的酸；步骤(2)：将步骤(1)中得到的所述的四氢吡喃酮类物质与碱进行中和反应，得到如式5所示的苯并二氢吡喃酮类化合物即可；2.如权利要求1所述的如式5所示的苯并二氢吡喃酮类化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的有机溶剂为腈类溶剂；较佳地为乙腈；和/或，步骤(1)中，所述的有机溶剂与所述的如式4所示的苯酚类化合物的体积质量比为8ml/g-20ml/g；较佳地为10ml/g-15ml/g；和/或，步骤(1)中，所述的碱为有机碱；较佳地为吡咯烷和/或哌啶；和/或，步骤(1)中，所述的碱与所述的如式4所示的苯酚类化合物的摩尔比为1:1-2:1；较佳地为1.45:1-1.55:1；和/或，步骤(1)中，所述的酸为有机酸；较佳地为醋酸和/或丙酸；和/或，步骤(1)中，所述的酸与所述的如式4所示的苯酚类化合物的摩尔比为0.5:1-2:1；较佳地为1.0:1-2:1；和/或，步骤(1)中，所述的环丙甲醛与所述的如式4所示的苯酚类化合物的摩尔比为1:1-2:1；较佳地为1.2:1-1.5:1；和/或，步骤(1)中，所述的羟醛缩合-关环反应的温度为0℃-50℃；较佳地为10℃-30℃；和/或，所述的四氢吡喃酮类物质由所述的如式5所示的苯并二氢吡喃酮类化合物与所述的酸组成；较佳地，部分或全部所述的如式5所示的苯并二氢吡喃酮类化合物与所述的酸以盐的形式存在；和/或，步骤(2)中，所述的碱为碱金属的碳酸盐和/或碱金属的碳酸氢盐；较佳地，所述的碱金属的碳酸盐为碳酸钠和/或碳酸钾；所述的碱金属的碳酸氢盐为碳酸氢钠和/或碳酸氢钾；和/或，步骤(2)中，所述的碱为所述的碱的水溶液形式；和/或，所述的制备方法还包括后处理，所述的后处理包括如下步骤：所述的羟醛缩合-关环反应结束后，将反应体系进行过滤，烘干，得到所述的四氢吡喃酮类物质即可；和/或，所述的中和反应结束后，将反应体系进行过滤，烘干，得到所述的如式5所示的苯并二氢吡喃酮类化合物即可。3.如权利要求1所述的如式5所示的苯并二氢吡喃酮类化合物的制备方法，其特征在2CN110724135A权利要求书2/7页于，所述的如式5所示的苯并二氢吡喃酮类化合物的制备方法还包括方案1或方案2；所述的方案1包括如下步骤，在有机溶剂中，在碱的存在下，将如式8所示的苯酚类化合物进行如下的所示的乙酰氨基水解反应，得到所述的如式4所示的苯酚类化合物即可；所述的方案2包括如下步骤，在有机溶剂中，在路易斯酸存在下，将如式3所示的乙酰苯类化合物进行如下所示的选择性脱甲基反应，得到如式4所示的苯酚类化合物即可；4.如权利要求3所述的如式5所示的苯并二氢吡喃酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述的方案1中，所述的有机溶剂为醇类溶剂；较佳地为甲醇，乙醇，异丙醇中的一种或多种；和/或，所述的方案1中，所述的有机溶剂与所述的如式8所示的苯酚类化合物的体积质量比为5ml/g-20ml/g；较佳地为10ml/g-15ml/