一种R型手性亚砜类化合物的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110746428A(43)申请公布日2020.02.04(21)申请号201911040329.X(22)申请日2019.10.29(71)申请人株洲千金药业股份有限公司地址412000湖南省株洲市天元区株洲大道801号申请人湖南千金湘江药业股份有限公司(72)发明人袁红波文峰球杨丽芳王雪姣金秉德刘舞扬(74)专利代理机构广州粤高专利商标代理有限公司44102代理人冯振宁(51)Int.Cl.C07D487/04(2006.01)权利要求书2页说明书6页附图2页(54)发明名称一种R型手性亚砜类化合物的制备方法(57)摘要本发明属于化学合成领域，具体涉及一种R型手性亚砜类化合物的制备方法。所述制备方法主要包括成环、取代、催化氧化、水解脱去异丙叉基4个步骤，通过采用一定的催化剂和催化体系(金属有机催化剂、手性试剂、水)配比进行催化氧化反应，结合一定的反应顺序，能够得到合成高纯度的R型手性亚砜类化合物，反应条件温和，在优选的条件下，还能高收率地得到高纯度的R型手性亚砜类化合物，有利于后续R型手性亚砜类化合物生物活性的研究。CN110746428ACN110746428A权利要求书1/2页1.一种R型手性亚砜类化合物的制备方法，其特征在于，反应路线如下：具体包括以下步骤：(1)将化合物I溶于冰醋酸中，加水稀释后降温至10℃以下，缓慢滴加亚硝酸钠水溶液，滴完后升温至25～35℃，反应2～3h，后处理、分离，得化合物II；(2)将步骤(1)所得化合物II、化合物III的R-扁桃酸盐溶于甲苯中，加入碳酸钾，25～35℃搅拌反应12～24h，后处理、分离，得化合物IV；(3)将手性试剂溶于四氯化碳中，20～30℃搅拌加入金属有机催化剂，滴加水，0～4℃搅拌0.5～1.5h，加入步骤(2)所得化合物IV，缓慢滴加过氧化物类氧化剂，混合反应12～24h，后处理、分离，得化合物V；(4)将步骤(3)所得化合物V溶于醇溶液中，加入无机酸，20～30℃反应3～6h，后处理、分离，得化合物VI；其中，步骤(3)中，所述手性试剂选自(S,S)-酒石酸乙酯、S-扁桃酸、(S,S)-1,2-二苯基乙二醇、S-手性卟啉酸中的一种；所述金属有机催化剂选自乙酰丙酮氧钒、乙酰丙酮氧钼、乙酰丙酮氧亚铁、四异丙氧基钛中的一种。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述金属有机催化剂、手性试剂、水的摩尔量比为1:(0.3～6):(0.8～10)。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述金属有机催化剂、手性试剂、水的摩尔量比为1:(1～4):(6～10)。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述化合物IV和金属有机催化剂的摩尔量比为(15～25):1。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述化合物IV和过氧化物类氧化剂的摩尔量比为1:(1～5)。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述混合反应的温度为0～4℃。7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述金属有机催化剂为乙酰丙酮氧钒。8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述过氧化物类氧化剂为枯烯过氧化氢、过氧化氢或过氧叔丁醇。9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述化合物I和亚硝酸钠2CN110746428A权利要求书2/2页的摩尔量比为1:(1～2)。10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述化合物II和化合物III的R-扁桃酸盐的摩尔量比为1:(1～2)。3CN110746428A说明书1/6页一种R型手性亚砜类化合物的制备方法技术领域[0001]本发明属于化学合成技术领域。更具体地，涉及一种R型手性亚砜类化合物的制备方法。背景技术[0002]替格瑞洛是由美国阿斯利康公司研发的一种新型的具有选择性的小分子抗凝血药。该药能可逆性地作用于血管平滑肌细胞上的P2受体亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有显著的抑制作用，口服使用后起效迅速，能有效改善极性冠心病患者的症状。并且，替格瑞洛的抗血小板作用是可逆的，其对于那些需要在先期进行抗凝治疗后再进行手术治疗的患者尤为适用。与类似药物氯吡格雷相比，替格瑞洛可以显著降低血管原因导致的死亡、心肌梗死或脑卒中的发生率，从而降低血栓性心血管事件的发生。其具体结构式如下：[0003][0004]目前，关于替格瑞洛药学方面的文献相当丰富，但主要集中在原料药、中间体的合成和替格瑞洛的晶型上，在替格瑞洛的有关物质方面则鲜有报道。而在替格瑞洛的合成过程中产生的相关物质，如被带入到替格瑞洛终产品中去，不仅会影响替