含四氢咔啉骨架氧化偶联重排产物及其制备方法和应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110835341A(43)申请公布日2020.02.25(21)申请号201911196936.5(22)申请日2019.11.29(71)申请人福州大学地址350108福建省福州市闽侯县福州大学城乌龙江北大道2号福州大学(72)发明人陈海军叶富刘青乔盼盼高瑜(74)专利代理机构福州元创专利商标代理有限公司35100代理人林文弘蔡学俊(51)Int.Cl.C07D471/04(2006.01)C07D487/10(2006.01)A61P35/00(2006.01)权利要求书2页说明书35页(54)发明名称含四氢咔啉骨架氧化偶联重排产物及其制备方法和应用(57)摘要本发明公开了一种含四氢咔啉骨架结构的氧化偶联重排产物及其制备方法和应用，利用过氧叔丁醇对复杂结构四氢咔啉类化合物进行氧化，然后将其与吲哚类化合物进行偶联，之后使其进行过氧化物重排反应，通过一种温和的过氧化物的重排条件，对四氢咔啉类衍生物进行末期官能团化。该制备方法简单，反应条件温和，收率高，实用性强，且所合成的化合物，其相对分子质量在500左右，该类骨架结构首次合成，具有显著的抗肿瘤活性，可用于开发成治疗乳腺癌、肺癌和宫颈癌的药物。CN110835341ACN110835341A权利要求书1/2页1.一种含四氢咔啉骨架氧化偶联重排产物，其特征在于：具有如下结构通式：、或；在通式（一）和通式（二）中，当X=N，Y为C，R1为H，R2为、、或，R3为H或Me，R4为H、Me、F、Cl、Br、OMe或t-Bu，R5为H、Me、F、Cl、Br、OMe或t-Bu；当X=C，Y为N，R2为H，R1为、、或，R3为H或Me，R4为H、Me、F、Cl、Br、OMe或t-Bu，R5为H、Me、F、Cl、Br、OMe或t-Bu；在通式（三）中，X=N，R2为或，R3为H或Me，R4为H、Me、F、Cl、Br、OMe或t-Bu，R5为H、Me、F、Cl、Br、OMe或t-Bu。2.一种如权利要求1所述的含四氢咔啉骨架氧化偶联重排产物的制备方法，其特征在于：将原料B溶解于溶剂中，加入抗坏血酸、硼氢化钠或甲磺酸得到所述四氢咔啉骨架氧化偶联吲哚的重排产物。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：原料B的结构通式为，其中当X=N，Y为C，R1为H，R2为、、或，R3为H或Me，R4为H、Me、F、Cl、Br、OMe或t-Bu，R5为H、Me、F、Cl、Br、OMe或t-Bu；2CN110835341A权利要求书2/2页当X=C，Y为N，R2为H，R1为、、或，R3为H或Me，R4为H、Me、F、Cl、Br、OMe或t-Bu，R5为H、Me、F、Cl、Br、OMe或t-Bu。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：原料B的制备方法包括如下步骤：将原料A溶于乙腈中，缓慢加入0.025当量的酞菁铁和1.5当量的醋酸，在5℃下反应3-5min后，加入2.0当量的60wt%叔丁基过氧化氢的水溶液，监测反应完全后，用体积比乙酸乙酯/水=1:1的溶剂萃取3次，收集有机相，将得到的有机相干燥、旋干，过硅胶柱层析分离得到中间体Int，将中间体Int溶解在乙腈中，加入1.2当量吲哚衍生物和0.1当量的1mol/L盐酸乙腈溶液中，在室温下搅拌反应5-10min，监测反应完全后，将反应液抽滤得到原料B；其中，原料A的结构通式为，当X=N，Y为C，R1为H，R2为、、或，R5为H、Me、F、Cl、Br、OMe或t-Bu；当X=C，Y为N，R2为H，R1为、、或，R5为H、Me、F、Cl、Br、OMe或t-Bu；吲哚衍生物的结构通式为，R3为H或Me，R4为H、Me、F、Cl、Br、OMe或t-Bu。5.一种如权利要求1所述的含四氢咔啉骨架氧化偶联重排产物的应用，其特征在于：所述的含四氢咔啉骨架氧化偶联重排产物在制备治疗乳腺癌、肺癌和宫颈癌的药物中的应用。3CN110835341A说明书1/35页含四氢咔啉骨架氧化偶联重排产物及其制备方法和应用技术领域[0001]本发明属于药物化学领域，具体涉及一类含四氢咔啉骨架氧化偶联重排产物及其制备方法。背景技术[0002]四氢咔啉类衍生物具有广泛的生物学活性。它们能够抑制拓扑异构酶、细胞周期蛋白依赖性激酶和DNA的合成，能够嵌入到DNA中，这些作用使它们具有很强的抗肿瘤活性。四氢-β-咔啉类（THβCs）和四氢-γ-咔啉类（THγCs）生物碱作为优势骨架进行结构修饰获得的先导化合物，体外试验表明其具有很强的杀伤肿瘤细胞的作用。四氢咔啉类衍生物特有的骨架结构决定了它的化学反应性不易控制，我们前期对这些骨架结构进行了大量的末期官能团化研究工作，通过简洁的合成路线，合成处一系列THβCs或THγCs