一种获得高纯A晶型普伐他汀钠的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111018714A(43)申请公布日2020.04.17(21)申请号201911373778.6(22)申请日2019.12.27(71)申请人广东蓝宝制药有限公司地址511515广东省清远市人民一路(72)发明人叶家雄潘京方锐旋石友仁陈继敏(74)专利代理机构广州科沃园专利代理有限公司44416代理人张帅(51)Int.Cl.C07C69/732(2006.01)C07C67/52(2006.01)C07C67/48(2006.01)权利要求书1页说明书6页附图1页(54)发明名称一种获得高纯A晶型普伐他汀钠的制备方法(57)摘要本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种获得高纯A晶型普伐他汀钠的制备方法。本发明获得高纯A晶型普伐他汀钠的制备方法，包括以下步骤：含有普伐他汀的发酵培养液经板框过滤后收集滤液，调节pH小于5.0，用萃取剂萃取，得到萃取液；制备普伐他汀内酯晶体；将普伐他汀内酯晶体转化为普伐他汀胺盐湿固体；用甲基异丁酮溶解，加入磷酸盐缓冲液并搅拌，分去水层，再加入纯化水洗涤，分弃水层，得到洗涤液；加入氢氧化钠溶液并在室温、真空状态下搅拌，降温结晶，过滤，干燥，即得。本发明能够定向制得A晶型普伐他汀钠，收率好，杂质含量少，安全性高，且制备方法工艺稳定，简单易控，便于工业化规模推广应用。CN111018714ACN111018714A权利要求书1/1页1.一种获得高纯A晶型普伐他汀钠的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1)含有普伐他汀的发酵培养液经板框过滤后收集滤液，调节pH小于5.0，用萃取剂萃取，得到萃取液；S2)将步骤S1中的萃取液加热回流，降温至室温后用硅藻土层过滤，并用碳酸钠水溶液洗涤，洗涤后的溶液减压浓缩，降温结晶，过滤，减压干燥，得到普伐他汀内酯晶体；S3)将步骤S2中的普伐他汀内酯晶体用甲基异丁酮在40～60℃下溶解，加入碳酸钠水溶液洗涤并于室温下搅拌，加入稀硫酸调pH为4.5～5.0，继续搅拌，分弃水层，加入二环已胺，降温结晶，过滤，得到普伐他汀胺盐湿固体；S4)将步骤S3中的普伐他汀胺盐湿固体用甲基异丁酮在40～60℃下溶解，加入磷酸盐缓冲液并搅拌，分去水层，再加入纯化水洗涤，分弃水层，得到洗涤液；S5)将步骤S4中的洗涤液加入氢氧化钠溶液并在室温、真空状态下搅拌，降温结晶，过滤，干燥，即得。2.根据权利要求1所述获得高纯A晶型普伐他汀钠的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中的萃取剂为乙酸乙酯、甲苯、乙酸正丁酯和乙酸异丁酯中的一种。3.根据权利要求1所述获得高纯A晶型普伐他汀钠的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中碳酸钠水溶液的质量浓度为1％～2％，所述步骤S3中碳酸钠水溶液的质量浓度为10％～20％。4.根据权利要求1所述获得高纯A晶型普伐他汀钠的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中的普伐他汀内酯晶体干燥失重(LOD)≤1％。5.根据权利要求1所述获得高纯A晶型普伐他汀钠的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中的普伐他汀内酯晶体与甲基异丁酮的质量体积比为1:10～20，g：ml；所述步骤S4中的普伐他汀胺盐湿固体与甲基异丁酮的质量体积比为1:10～20，g：ml。6.根据权利要求1所述获得高纯A晶型普伐他汀钠的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中的普伐他汀内酯晶体与二环已胺的摩尔比为1：1。7.根据权利要求1所述获得高纯A晶型普伐他汀钠的制备方法，其特征在于，所述步骤S4中磷酸盐缓冲液的磷酸盐与步骤S2中的普伐他汀内酯晶体的摩尔比为1：1，磷酸盐缓冲液的pH为3.0-5.5。8.根据权利要求1所述获得高纯A晶型普伐他汀钠的制备方法，其特征在于，所述步骤S4中的普伐他汀胺盐湿固体与纯化水的质量体积比为1:8～10，g：ml。9.根据权利要求1～8任一所述制备方法得到的A晶型普伐他汀钠。10.根据权利要求9所述A晶型普伐他汀钠，其特征在于，所述A晶型普伐他汀钠的X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ°＝3.9±0.2，4.5±0.2，6.2±0.2，7.2±0.2，8.6±0.2，9.2±0.2，10.0±0.2，11.6±0.2，12.0±0.2，17.0±0.2和20.0±0.2处有特征峰。2CN111018714A说明书1/6页一种获得高纯A晶型普伐他汀钠的制备方法技术领域[0001]本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种获得高纯A晶型普伐他汀钠的制备方法。背景技术[0002]普伐他汀钠(PravastatinSodium)，CAS号为81131-70-6，是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-COA还原酶)抑制剂，结构式如式Ⅰ。[0003][0004]通过抑制人体内胆固醇合成，普伐他汀钠可有效降低血清中总胆