一种硫酸头孢喹肟的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111072686A(43)申请公布日2020.04.28(21)申请号201911389313.X(22)申请日2019.12.30(71)申请人济宁市化工研究院（淮海化工研究院）地址272000山东省济宁市红星东路127号(72)发明人秦宁王姿姿李献国王志源杨淑瑛李明丽(74)专利代理机构济南泉城专利商标事务所37218代理人张冉冉(51)Int.Cl.C07D501/04(2006.01)C07D501/12(2006.01)C07D501/46(2006.01)权利要求书1页说明书4页(54)发明名称一种硫酸头孢喹肟的制备方法(57)摘要本发明公开了一种硫酸头孢喹肟的制备方法。本申请中利用7-ACQ和AE-活性酯或新型活性酯DAMA反应，先合成盐酸头孢喹肟，将盐酸头孢喹肟结晶后，再制备硫酸头孢喹肟，由本申请所述方法制备的产品纯度高、收率高和稳定性好。CN111072686ACN111072686A权利要求书1/1页1.一种硫酸头孢喹肟的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：1）盐酸头孢喹肟的制备：将水、丙酮、7-ACQ混合后搅拌，降温至1～3℃，加入三丙胺，搅拌，加入活性酯和亚硫酸，搅拌3h，过滤，用浓盐酸调滤液PH值至4.0～6.0，向滤液中加白鹭A活性炭，搅拌30min，抽滤，滤饼用丙酮水溶液洗滤，滤液经结晶、离心、洗涤、干燥得盐酸头孢喹肟；2）将甲醇、丙酮、盐酸头孢喹肟混合后搅拌，用无机碱调混合溶液PH值至3.0～3.5，搅拌1h，补加丙酮、白鹭A活性炭，搅拌30min，抽滤，微孔过滤，将滤液用硫酸调PH值至1.0～2.0，加入晶种，搅拌养晶2h，离心、洗涤、干燥得硫酸头孢喹肟产品。2.根据权利要求1所述的硫酸头孢喹肟的制备方法，其特征在于：步骤1）中，滤液的结晶过程为：向滤液中加入浓盐酸调滤液PH值至1.0，升温至20～30度，降低搅拌速度，待有大量晶体析出后养晶30min，补加丙酮，再养晶2h。3.根据权利要求1所述的硫酸头孢喹肟的制备方法，其特征在于：步骤1）中，活性酯为AE-活性酯或新型活性酯DAMA。4.根据权利要求1所述的硫酸头孢喹肟的制备方法，其特征在于：步骤1）中，水、丙酮、7-ACQ、三丙胺、AE-活性酯与亚硫酸的质量比为：15～30：260～360：38～55：71～215：175～710：0.82～1.3，白鹭A活性炭占7-ACQ质量的5%～13%，补加丙酮占丙酮总质量的30%-70%。5.根据权利要求1所述的硫酸头孢喹肟的制备方法，其特征在于：步骤1）中丙酮水溶液中水与丙酮的质量比为1:10。6.根据权利要求1所述的硫酸头孢喹肟的制备方法，其特征在于：步骤2）中，甲醇、丙酮与盐酸头孢喹肟的质量比为150～180：600～800：50～70，白鹭A活性炭占盐酸头孢喹肟质量的5%～15%，补加丙酮占丙酮总质量的70%～85%。7.根据权利要求1所述的硫酸头孢喹肟的制备方法，其特征在于：步骤2）中，所述无机碱为碳酸钠、醋酸钠、磷酸钠中的一种或多种，所述无机碱采用分批投入的方式。2CN111072686A说明书1/4页一种硫酸头孢喹肟的制备方法技术领域[0001]本发明涉及动物专用头孢类抗生素的技术领域，尤其是涉及一种硫酸头孢喹肟的制备方法。背景技术[0002]头孢喹肟(cefquinome，1)，化学名为1-[[(6R,7R)-7-[[(2Z)-(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亚氨基)乙酰基]氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-5,6,7,8-四氢喹啉内鎓盐，是德国HoechstRousselVet公司研发上市的头孢菌素类兽用抗生素，于1993年在德国首次批准上市。头孢喹肟为一种具有高效、广谱、低毒、耐酶等优点的药用硫酸盐。[0003]而硫酸头孢喹肟则是上世纪八十年代由德国赫斯特公司研制成功的，是一种动物专用药，属于头孢类第四代产品，是CVMP确定的用于动物呼吸道、下呼吸道感染等多种严重感染疾病的药物。其硫酸盐性质稳定，可制成制剂，便于保存及运输，非常适合于临床应用。硫酸头孢喹肟优点如下：抗菌活性高、低毒性、药动学特征优良等；可以被机体快速吸收，在许多组织均可达到较高的浓度；残留低；对β-内酰胺酶亲和力低，稳定性高，可以快速从周质间隙穿过，具有耐酶性；对多种菌有效，特别是在低浓度时就可以强烈抑制金黄色葡萄球菌、巴氏杆菌、链球菌和多种肠道菌，甚至对某些对青霉素有拮抗作用的细菌也有高度的抑制作用。发明内容[0004]为了弥补现有技术的不足，本发明提供了一种硫酸头孢喹肟的制备方法。[0005]一种硫酸头孢喹肟的制备方法，包括以下步骤：1）盐酸头孢喹肟的制备：将水、丙酮、7-