艾托莫德的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111087359A(43)申请公布日2020.05.01(21)申请号201811244306.6(22)申请日2018.10.24(71)申请人中国医学科学院药物研究所地址100050北京市西城区南纬路甲2号(72)发明人陈思石泽玉肖琼张翔田育林尹大力(51)Int.Cl.C07D263/32(2006.01)C07F5/02(2006.01)权利要求书2页说明书8页(54)发明名称艾托莫德的制备方法(57)摘要本发明公开了一种艾托莫德的制备方法，以溴苯和苯为起始原料采用汇聚式合成路线制备艾托莫德，该方法收率高，成本低，三废污染少，操作简便，具有较高的应用价值。CN111087359ACN111087359A权利要求书1/2页1.如式1所示一种艾托莫德的合成方法，其特征在于，将中间体5和中间体6通过钯催化偶联合成关键中间体7，并通过后续还原、水解反应得到艾托莫德2.根据权利要求1的合成方法，其特征在于，所述中间体5可由中间体4经过一步与双联频哪醇硼酸酯偶联得到3.根据权利要求1的合成方法，其特征在于，所述中间体6以苯为起始原料得到，苯经付克酰化得到中间体13、中间体13缩合得到中间体14、中间体14酮羰基还原得到中间体15，中间体15经溴化制得中间体64.根据权利要求1的合成方法，其特征在于，所述中间体5和6的偶联所用的催化剂选用能够催化溴化物和硼酯偶联反应的钯催化剂，优选二-溴双(三叔丁基膦)二钯(I)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、四三苯基膦钯、1,1'-二叔丁基膦基二茂铁二氯化钯，醋酸钯、二氯化钯；更优选二-溴双(三叔丁基膦)二钯(I)。5.根据权利要求4的合成方法，其特征在于，所述钯催化剂的用量摩尔百分数是0.1％-6.0％，优选0.1％-1.0％,更优选0.1％-0.5％。6.根据权利要求1的合成方法，其特征在于，所述催化偶联的反应还需要盐的存在，包括碳酸盐、氟化物盐或醋酸盐；优选碳酸钾和氟化钾；更优选碳酸钾。7.根据权利要求1的合成方法，其特征在于，反应在常用于钯催化偶联反应的有机溶剂或水中进行，也可以用混合溶剂进行反应；所用溶剂选择甲苯、乙醇、四氢呋喃和水，或者它们的混合物；优选甲苯-乙醇-水和四氢呋喃-水作为反应溶剂。8.根据权利要求1的合成方法，其特征在于，中间体5和中间体6的摩尔配比为1：0.65-1:1.5，优选1：0.8-1:1.2，更优选1:1.1。9.根据权利要求1的合成方法，其特征在于，制备目标化合物的关键中间体52CN111087359A权利要求书2/2页3CN111087359A说明书1/8页艾托莫德的制备方法技术领域[0001]本发明涉及一种制备艾托莫德的新方法，属于医药技术领域。背景技术[0002]艾托莫德及其盐酸盐是中国医学科学院药物所研发的新型S1P1受体的免疫抑制剂，如式1所示，是治疗银屑病新型药物，现正处于Ⅰ期临床试验阶段。从前期取得的实验数据来看，该化合物具有很好的药理活性，将可能应用于临床治疗当中。[0003][0004]关于艾托莫德及其盐酸盐的传统的制备，采用线性合成的方法，以联苯为起始原料，经过付克酰基化、偶联、还原、付克酰基化、酯化、环合、还原、水解、盐酸化，最终得到产物，艾托莫德及其盐酸盐。该路线经九步反应得到终产物，总收率为14.4％(参见肖琼等人，Chin.J.Med.Chem.[中国药物化学杂志]，2016，132，307-312)。[0005]上述文献公开的艾托莫德及其盐酸盐合成路线采用“线性”合成方法，合成路线长，收率低，且在合成过程中，需要进行柱层析，提高成本。且使用大量溶剂和路易斯酸，环境污染大。发明内容[0006]发明简述[0007]基于上述路线存在的问题，我们设计了一种新的艾托莫德的制备路线。[0008][0009]艾托莫德的制备路线如式2所示，关键中间体5与中间体6在钯催化剂催化下发生suzuki偶联反应生成化合物7，第六步进行酯基还原得到化合物8，第七步先进行酰胺水解得到化合物9(艾托莫德)，最后一步进行盐酸化得到终产物艾托莫德盐酸盐。从溴苯出发，经四步反应(式3)得到关键中间体5，再经偶联、水解、盐酸化得到艾托莫德盐酸盐，计总收率31.5％。[0010]中间体5可由中间体4经过一步与双联频哪醇硼酸酯偶联得到中间体6以苯为起始原料得到，苯经付克酰化得到中间体13、中间体13缩合得到中间体14、中间体14酮羰基还原4CN111087359A说明书2/8页得到中间体15，中间体15经溴化制得中间体6。[0011]中间体5和6的偶联条件优化包括①所用的催化剂选用能够催化溴化物和硼酯偶联反应的钯催化剂，优选二-溴双(三叔丁基膦)二钯(I)(Pd-Dimer)、