一种艾拉莫德中间体的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112209859A(43)申请公布日2021.01.12(21)申请号202011041504.X(22)申请日2020.09.28(71)申请人江苏润安制药有限公司地址223001江苏省淮安市韩泰北路9号(72)发明人王栋龙玺国钟健王崇益胡凯徐琳寓胡刚乔文吴廷照(51)Int.Cl.C07C311/08(2006.01)C07C303/40(2006.01)权利要求书1页说明书4页附图3页(54)发明名称一种艾拉莫德中间体的制备方法(57)摘要本发明公开了一种艾拉莫德中间体的制备方法，该合成路线以甲酸为起始原料，通过活性酯法，与N,N‑羰基二咪唑（CDI）反应得到活性较高的甲酰基咪唑，再与2‑氨基‑1‑(2‑甲氧基‑4‑甲磺酰胺基‑5‑苯氧基苯基)乙酮盐酸盐反应，制备出艾拉莫德的重要中间体化合物。此方法具有安全、环保、操作简单、收率高、产品纯度好、适合工业化生产等优点，适合艾拉莫德中间体的制备。CN112209859ACN112209859A权利要求书1/1页1.一种合成艾拉莫德中间体（化合物1）的方法，其特征在于，反应方程式为：具体步骤如下：步骤：以甲酸（2）为原料，通过活性酯法，与N,N-羰基二咪唑（CDI）反应得到活性较高的甲酰基咪唑（3），再与2-氨基-1-(2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯基)乙酮盐酸盐（4）反应，得到艾拉莫德中间体（化合物1），甲酰胺基甲基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯基酮。2.根据权利要求1所述的合成艾拉莫德中间体（化合物1）的方法，其特征在于，步骤中所述的N,N-羰基二咪唑（CDI）与式（2）、式（4）的摩尔比为1.0-2.0:1:1，更优选1.5:1:1。3.根据权利要求1所述的合成艾拉莫德中间体（化合物1）的方法，其特征在于，步骤中所述的反应溶剂为乙腈，甲苯，二氯甲烷中至少一种，更优选二氯甲烷。4.根据权利要求1所述的合成艾拉莫德中间体（化合物1）的方法，其特征在于，步骤中所述的反应温度为10℃～30℃，更优选的为15～25℃，所述的反应时间为1h～4h，更优选1-2h。2CN112209859A说明书1/4页一种艾拉莫德中间体的制备方法技术领域[0001]本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种艾拉莫德重要中间体甲酰胺基甲基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯基酮的制备方法。背景技术[0002]艾拉莫德，化学名N-[3-(甲酰胺基)-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]-甲烷磺酰胺，是一种新的选择性抑制环氧化酶-2（COX-2）的非甾体抗炎药，具有解热镇痛、抗关节炎、免疫调节作用。[0003]2012年，先声药业率先于中国批准上市，商品名为艾得辛；同年6月，日本PMDA批准日本富山与卫材制药公司上市该药品，商品名为KolbetTablets以及Careram。[0004]目前艾拉莫德的合成路线比较少，查询文献并总结，主要有以下三种路线：路线一：InabaT等人在Chem.Pharm.Bull.报道了用特戊酰氯与甲酸钠活化反应得到混合酸酐，再与2-氨基-1-(2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯基)乙酮盐酸盐（4）进行氨基甲酰化反应，制得甲酰胺基甲基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯基酮（化合物1），再经过甲氧基水解和环合反应，最后制得艾拉莫德。[0005]上述路线中酰化步骤使用的甲酸钠不溶于溶剂丙酮，甲酸钠与特戊酰氯只能通过固液反应制备混合酸酐，反应速率慢；另外，反应过程中生成的氯化钠会包裹在甲酸钠表面，阻碍甲酸钠与特戊酰氯反应，未能反应的特戊酰氯会与原料直接反应生成副产物特戊酰胺，严重影响产品质量和收率。[0006]路线二：CN108727232A对艾拉莫德中间体的合成进行了改进，采用甲酸与新戊酰氯进行均相反应制备混合酸酐，再加入原料2-氨基-1-(2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯基)乙酮盐酸盐（4）进行酰化反应得到艾拉莫德中间体。[0007]该方法虽提升了反应速率，但仍然使用了强卤试剂。新戊酰氯腐蚀性强，易产生烟雾，有特殊臭味，对设备、环境不友好，而且仍有生成副产物特戊酰胺的风险。[0008]路线三：MealyN等人在DrugsFut上报道了原料经溴代、胺化后，再在醋酐条件下3CN112209859A说明书2/4页与甲酸进行甲酰化反应得到艾拉莫德。[0009]该路线中使用的溴素活性较高，操作难度大，且容易发生副反应；叠氮化钠易发生爆炸，危险性大，不利于工业化生产。发明内容[0010]本发明的目的在于解决上述路线中存在的问题，找到一种安全，环保，操作方便，收率高，适合工业化生产的路线。我们选择路线一，并对第一步甲酰化反应进行改进，以甲酸为原料，通过活