一种从美伐他汀结晶母液中回收美伐他汀的方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111196795A(43)申请公布日2020.05.26(21)申请号201811370164.8(22)申请日2018.11.17(71)申请人黄冈华阳药业有限公司地址438600湖北省黄冈市罗田县三里畈镇万古路8号(72)发明人张龑(51)Int.Cl.C07D309/30(2006.01)权利要求书1页说明书5页(54)发明名称一种从美伐他汀结晶母液中回收美伐他汀的方法(57)摘要本发明涉及化学工程领域，具体公开了一种从美伐他汀结晶母液中回收美伐他汀的方法。通过对美伐他汀结晶母液进行沉淀与陶瓷膜超滤去除大量杂质，大大提高了萃取液的质量，采用较低温度进行催化环化，减少了在环化过程中生产的杂质，提高了美伐他汀的质量。本方法回收的美伐他汀含量在98.0％以上，单一杂质的最大含量＜0.3％，一般在0.15％左右，总杂质在1.2％左右，产品质量符合合格美伐他汀的质量标准(含量>97.0％,单一杂质的最大含量＜0.6％,总杂质＜3.0％)，回收的收率高，约为60％；回收生产条件对设备的要求不高，适于工业化连续生产。CN111196795ACN111196795A权利要求书1/1页1.一种从美伐他汀结晶母液中回收美伐他汀的方法，其特征在于，包括如下步骤：1)将美伐他汀结晶母液进行浓缩，去除其中的有机溶剂，得到浓缩液；2)将步骤1)所得浓缩液进行碱性水解，使其中的美伐他汀发生开环反应，得到含有溶于水的离子态美伐酸盐的水解液；3)向步骤2)所得水解液中加入沉淀剂，使其中的胶体杂质发生沉淀，超滤收集滤液；4)调节步骤3)所得滤液的pH至3～5，使滤液中溶于水的离子态美伐酸盐转化为不溶于水的分子态美伐酸而析出；5)对步骤4)所得酸液进行有机溶剂萃取，得到萃取液；6)将步骤5)所得萃取液进行环化反应；7)将步骤6)环化后的萃取液浓缩、结晶，从而得到美伐他汀。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)中，将美伐他汀结晶母液在70～80℃条件下进行减压浓缩。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述减压浓缩分两次进行，第一次减压浓缩后，加入美伐他汀结晶母液体积40～60％的水，再进行第二次减压浓缩。4.根据权利要求1～3任一项所述的方法，其特征在于，步骤2)中，向所述浓缩液中加入碱溶液，使所得水解液的总体积为所述美伐他汀结晶母液体积的2.0～3.0倍，并使所述水解液的pH值为8.0～10.0，在70～80℃条件下反应1.5～2.5小时。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3)中，所述的沉淀剂为浓度为2～5％w/w的聚合氯化铝水溶液，添加量为美伐他汀结晶母液体积的20～40％v/v。6.根据权利要求1或5所述的方法，其特征在于，步骤3)中，水解液中还加入助滤剂，所述助滤剂为硅藻土，添加量为美伐他汀结晶母液体积的10～15％w/v。7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤3)中，使用孔径为2～50nm的无机陶瓷膜进行超滤。8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤6)中，将所述萃取液进行初步浓缩至约30000～80000μg/mL，然后在温度为70～90℃的条件下回流2.0～2.5小时。9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤7)中，将萃取液在70～90℃的条件下进行减压浓缩，在小于20℃的条件下进行结晶分离。10.根据权利要求1～3或7～9任一项所述的方法，其特征在于，还包括步骤8)：将步骤7)所得到的美伐他汀结晶粗品进行重结晶，干燥得美伐他汀成品。2CN111196795A说明书1/5页一种从美伐他汀结晶母液中回收美伐他汀的方法技术领域[0001]本发明涉及化学工程领域，具体地说，涉及从美伐他汀结晶母液中回收美伐他汀的方法。背景技术[0002]美伐他汀为3～羟基3～甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG～CoA还原酶)的竞争性抑制剂，HMG～CoA还原酶是胆固醇生物合成初期阶段的限速酶，可逆性地抑制HMG～CoA还原酶，从而抑制胆固醇的生物合成。不仅如此，美伐他汀的衍生物普伐他汀在降低胆固醇方面有更强的药性，可以通过美伐他汀某个特定碳基的羟基化，将其生物发酵成为普伐他汀，因而美伐他汀被作为生产普伐他汀的原料。[0003]目前，常用的生产美伐他汀的主要方法有：1、通过对美伐他汀发酵液进行酸化、絮凝等预处理，使美伐他汀保留在菌丝体内，通过过滤获得含美伐他汀的菌渣；利用有机溶媒对菌渣进行萃取，获得萃取液，对萃取液进行浓缩、结晶、分离得美伐他汀粗品和结晶母液；对粗品进行重结晶得美伐他汀成品。[0004]2、通过对美伐他汀发酵液进行碱性水解处理，使菌丝壁破坏，美伐他汀水解为开环的美伐酸结构，转变为水溶性，进入水相；通过过滤，收集滤液，对滤液进行酸化沉