一种连续制备5-氰二醇的方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111302971A(43)申请公布日2020.06.19(21)申请号201811518150.6(22)申请日2018.12.12(71)申请人上海奥博生物医药技术有限公司地址201203上海市浦东新区张江高科技园区蔡伦路538号申请人浙江华海药业股份有限公司(72)发明人刘辰李星叶花香张继承黄鲁宁陶安平安建国顾虹(51)Int.Cl.C07C253/30(2006.01)C07C255/59(2006.01)权利要求书1页说明书7页(54)发明名称一种连续制备5-氰二醇的方法(57)摘要本发明提供了一种连续制备西酞普兰中间体5-氰二醇的方法，所述方法包括将反应所需两种格氏试剂优先混合，再将混合好的格氏试剂与原料5-氰基苯酞在微混合器中进行混合得到反应液，再将反应液通过反应器完成反应，得到5-氰二醇反应液，再经淬灭、浓缩、提取、酸化、结晶等操作得到合格产品。本发明提供的5-氰二醇选择性好、收率高、安全性高、安全可靠、排污少适合工业化生产。CN111302971ACN111302971A权利要求书1/1页1.一种连续制备5-氰二醇的方法，其特征在于，方法通过以下反应式进行，方法包括如下步骤：(1)配制5-氰基苯酞的有机溶剂料液A；(2)配制格氏试剂式3和格氏试剂式4的混合料液B；(3)步骤(1)中的料液A和步骤(2)中的料液B通过可换热的微混合器快速混合，得到反应液C；(4)将反应液C在反应器内反应，得到5-氰二醇反应液；(5)将步骤(4)中的反应液后处理得到纯度合格产品5-氰二醇盐。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中5-氰基苯酞的有机溶剂料液A，摩尔浓度为0.001～5.0mmol/g，优选0.01～3mmol/g。有机溶剂选自乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、苯甲醚、环己烷、正己烷、二甲苯、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二苯醚中的一种或多种，更优选地，有机溶剂为乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯中的一种或多种。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中的料液B，格氏试剂式3和格氏试剂式4摩尔浓度比为0.7～1.5:1.0，更优选地，格氏试剂式3和格氏试剂式4摩尔浓度比为1.0:1.0。优选地，格氏试剂式3和格氏试剂式4摩尔浓度为0.001～5.0mmol/g。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中料液A和料液B通过微混合器的流量比为1.0:0.1～10.0，通过温度为-30～80℃，优选-10～30℃。混合时间0.05～1s。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中料液A和料液B中，格氏试剂与原料5-氰基苯酞的初始摩尔比为1.0～2.0:1.0。6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中使用的微混合器必须是可换热微混合器，可换热微混合器为微通道微混合器、膜分散微混合器、微筛孔微混合器。7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(4)中所述反应器为微反应器、静态混合器、管式反应器中的一种或几种。8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(4)中反应温度为-30～80℃，优选-20～50℃，更优选-10～30℃。反应时间0.01min～10min，优选0.1min～3min。9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(5)中所述后处理过程如下：反应液淬灭、浓缩、提取、酸化、结晶等操作，并最终离心干燥得到5-氰二醇盐。2CN111302971A说明书1/7页一种连续制备5-氰二醇的方法技术领域[0001]本发明涉及一种连续制备5-氰二醇(citalopramdiol)的方法，属于医药化工领域。背景技术[0002]5-氰二醇(citalopramdiol)、5-氰二醇盐酸盐(citalopramdiolhydrochloride)或5-氰二醇氢溴酸盐(citalopramdiolhydrobromide)是制备西酞普兰(Citalopram)的重要中间体。西酞普兰及其异构体(S(+)西酞变兰)是5-羟色胺选择性抑制剂(SSRIs)，在临床上用于治疗焦虑和抑郁。5-氰二醇全名4-(4-二甲胺基-1-对氟苯基-1-羟基丁基)-3-(羟甲基)苯腈，CAS号为103146-25-4，式1为其结构式：[0003][0004]一般地，5-氰二醇是由5-氰基苯酞(5-cyanophthalide，式2)与4-氟苯基卤化镁(4-flourophenylmagnesiumhalide，式3)和3,3-二甲基氨基丙基卤化镁(3-(N,N-dimethylamino)propylmagnesiumhalide，式4)保温反应得到。更具体地，式1是将格氏试剂式3滴加