一种丙酚替诺福韦降解杂质的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111303209A(43)申请公布日2020.06.19(21)申请号202010204391.4(22)申请日2020.03.21(71)申请人石家庄龙泽制药股份有限公司地址052500河北省石家庄市深泽县工业园区（西环路16号）(72)发明人巩洪举门永彪顾小勇(74)专利代理机构石家庄领皓专利代理有限公司13130代理人司楠(51)Int.Cl.C07F9/6561(2006.01)权利要求书1页说明书4页附图3页(54)发明名称一种丙酚替诺福韦降解杂质的制备方法(57)摘要本发明属于化学制药技术领域，提出了一种丙酚替诺福韦降解杂质的制备方法，以替诺福韦为反应物，在有机溶剂中与脱水试剂、催化剂和有机碱经缩合反应得到PMPA磷酸酐，缩合反应温度为70～100℃，反应时间为24～48小时，有机溶剂为乙腈、甲苯、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种，催化剂为4-吡咯烷基吡啶、4-吗啉基吡啶或4-二甲氨基吡啶，有机碱为吡啶，脱水剂为亚磷酸三苯酯。通过上述技术方案，解决了现有技术中丙酚替诺福韦降解杂质PMPA磷酸酐的制备方法存在成本高、收率低、纯度低的问题。CN111303209ACN111303209A权利要求书1/1页1.一种丙酚替诺福韦降解杂质的制备方法，其特征在于，以替诺福韦为反应物，在有机溶剂中与脱水试剂、催化剂和有机碱经缩合反应得到PMPA磷酸酐。2.根据权利要求1所述的一种丙酚替诺福韦降解杂质的制备方法，其特征在于，所述缩合反应温度为70～100℃，反应时间为24～48小时。3.根据权利要求1所述的一种丙酚替诺福韦降解杂质的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙腈、甲苯、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种。4.根据权利要求3所述的一种丙酚替诺福韦降解杂质的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙腈。5.根据权利要求1所述的一种丙酚替诺福韦降解杂质的制备方法，其特征在于，所述催化剂为4-吡咯烷基吡啶、4-吗啉基吡啶或4-二甲氨基吡啶。6.根据权利要求5所述的一种丙酚替诺福韦降解杂质的制备方法，其特征在于，所述催化剂为4-二甲氨基吡啶。7.根据权利要求1所述的一种丙酚替诺福韦降解杂质的制备方法，其特征在于，所述有机碱为吡啶。8.根据权利要求1所述的一种丙酚替诺福韦降解杂质的制备方法，其特征在于，所述脱水剂为亚磷酸三苯酯。2CN111303209A说明书1/4页一种丙酚替诺福韦降解杂质的制备方法技术领域[0001]本发明属于化学制药技术领域，涉及一种丙酚替诺福韦降解杂质的制备方法。背景技术[0002]富马酸丙酚替诺福韦，英文名TenofovirAlafenamideFumarate(TAF)，化学名为9-{(R)-2-[((S)-{[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基}-苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基}腺嘌呤反丁烯二酸盐(2:1)，是一种核酸逆转录酶抑制剂。富马酸丙酚替诺福韦由美国吉利德科学公司开发，商品名为Vemlidy，于2016年获美国FDA批准上市，目前在临床上用于治疗慢性乙型肝炎和艾滋病毒(HIV)感染。[0003]TAF与目前最常用的乙肝药富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)都是替诺福韦(TFV)的前药，TAF仅用十分之一的剂量即可产生与TDF相当的抗病毒作用，从而大大降低了肾毒性和骨质疏松风险，具有更高的安全性和耐受性。[0004]TAF分子结构如下所示：[0005][0006]在TAF的合成过程中会有一些副产物生成，其中杂质PMPA磷酸酐是其中的一种特定杂质，其分子结构如下所示：[0007][0008]PMPA磷酸酐首次在VijayaMadhyanapuGolla.etal，2016，Stabilitybehaviorofantiretroviraldrugsandtheircombinations.4:Characterizationofdegradationproductsoftenofoviralafenamidefumarateandcomparisonofitsdegradationandstabilitybehaviourwithtenofovirdisoproxilfumarate.JournalofPharmaceuticalandBiomedicalAnalysis.的报道中公开，但并未公开其制备方法。[0009]南京正大天晴制药有限公司在专利CN109081853A首次公开了PMPA磷酸酐的合成方法，以替诺福韦为原料，在脱水剂(如N,N’-二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺)、有机碱(三乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)存在下经缩合反应合成PMPA磷酸酐，合成路线如下：3CN1