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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111423382A(43)申请公布日2020.07.17(21)申请号202010259746.X(22)申请日2020.04.03(71)申请人南京国星生物技术研究院有限公司地址210000江苏省南京市高淳区高淳经济开发区古檀大道3号(72)发明人徐强姜春保李维思黄双时超陈莉(74)专利代理机构南京知识律师事务所32207代理人万婧(51)Int.Cl.C07D235/18(2006.01)权利要求书2页说明书6页附图2页(54)发明名称一种替米沙坦关键中间体的制备方法(57)摘要本发明公开了一种替米沙坦关键中间体2-正丙基-4-甲基-6-(1′-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的制备方法,属于医药化工领域,它是以价格廉价的邻苯甲胺作为起始原料,与丁酰氯酰化得到Z-2,并通过氯甲基化生成(Z-3),接着与六亚甲基四胺反应生成重要的中间体(Z-4)而不是传统路线一中的需要通过皂化产成羧酸的甲酯化合物。化合物(Z-4)经过硝化生成硝基化合物(Z-5),用铁粉取代钯碳经过一步反应还原、环化得到化合物(Z-7),在进一步和N-甲基邻苯二胺反应得到2-正丙基-4-甲基-6-(1′-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑(双咪唑)。该方法工艺简单,原料易得且易于工业化生产,制得的产品纯度高,收率高,具有很高的经济价值和应用前景。CN111423382ACN111423382A权利要求书1/2页1.一种2-正丙基-4-甲基-6-(1′-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的制备方法,其特征在于:(1)以邻苯甲胺作为起始原料,与丁酰氯酰化,得到Z-2;(2)通过氯甲基化生成Z-3;(3)接着与六亚甲基四胺反应生成中间体Z-4;(4)化合物Z-4经过硝化反应生成硝基化合物Z-5;(5)用铁粉取代钯碳经过一步反应还原、环化得到Z-7;(6)然后经过与N-甲基邻苯二胺反应得到2-正丙基-4-甲基-6-(1′-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑(双咪唑)。2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:第一步反应为邻甲苯胺在有机溶剂介质中,加入三乙胺和丁酰氯,在温度为-10~10℃下发生反应,结束后,碳酸氢钠淬灭反应得到Z-2,所述有机溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷,三乙胺与邻甲苯胺的质量比为1~3:1。3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:第二步反应为氯化锌加入至浓盐酸中,并加入乙酸和三聚甲醛,待氯化锌完全溶解后,加入化合物Z-2在反应温度为40~80℃条件下发生反应,反应过程中通入HCl气体,反应结束后,得到白色固体Z-3,浓盐酸和乙酸的体积比为2:1。4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:第三步反应为化合物Z-3加入至乙酸中,加入六亚甲基四胺,保温反应,反应结束后,加水淬灭反应,用有机溶剂萃取,水洗,浓缩溶剂,用乙酸乙酯和石油醚混合溶剂重结晶,得到Z-4,Z-3和六亚甲基四胺的质量比为1:1~2,保温反应温度为90~120℃。5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:第四步反应为硝酸和浓硫酸的混合酸溶液降温至-10℃以下,加入化合物Z-4,反应结束后,加入冰水,析出白色固体,得到Z-5,所述硝酸与浓硫酸的体积比为1:2,混合酸与Z-4的质量比为3:1。6.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:第五步反应为化合物Z-5与乙酸和铁粉,在反应温度为70~90℃的条件下进行还原反应,反应结束后,过滤,使用有机溶剂进行2CN111423382A权利要求书2/2页萃取,然后饱和碳酸氢钠进行水洗,分液,浓缩有机溶剂,乙酸乙酯和石油醚混合溶剂重结晶,得到Z-7。7.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:第六步反应为化合物Z-7在有机溶剂介质中,与亚硫酸氢钠和N-甲基邻苯二胺发生反应,反应结束后,加水淬灭反应,使用有机溶剂萃取,饱和柠檬酸水溶液进行水洗,分液,浓缩有机溶剂,得到双咪唑;所述有机溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷,Z-7和亚硫酸氢钠的质量比为1:2~3,反应温度为20~40℃。3CN111423382A说明书1/6页一种替米沙坦关键中间体的制备方法技术领域[0001]本发明属于医药化工领域,具体涉及替米沙坦关键中间体2-正丙基-4-甲基-6-(1′-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑(双咪唑)制备的方法。背景技术[0002]双咪唑是合成抗高血压药物替米沙坦(Telmisartan)的关键中间体。替米沙坦由德国BoehringerIngelheim公司开发,治疗高血压的血管紧张素Ⅱ受体抑制剂。因其降压作用显著、耐受性好,已成为临床最普遍的抗高血压药物之一。于1999年2月首次在美国上市,商品名为Micardis(美卡素),随后在德国、英国等许多国家上市。双咪唑化学名为2-正丙基-4-