一种替诺福韦艾拉酚胺中间体的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111484528A(43)申请公布日2020.08.04(21)申请号201910072336.1(22)申请日2019.01.25(71)申请人上海清松制药有限公司地址201417上海市奉贤区化学工业区奉贤分区楚华支路128号(72)发明人陶海波陈斌王云德庄福君沈小进(74)专利代理机构北京柏杉松知识产权代理事务所(普通合伙)11413代理人张函王春伟(51)Int.Cl.C07F9/6561(2006.01)权利要求书1页说明书4页(54)发明名称一种替诺福韦艾拉酚胺中间体的制备方法(57)摘要本发明涉及一种替诺福韦艾拉酚中间体的制备，其步骤为：(1)以PMPA为原料，在第一反应溶剂中，与第一卤化试剂反应得到化合物1；(2)HPLC检测原料PMPA转化完全，蒸除溶剂；(3)化合物1与第二反应溶剂中与苯酚反应，得到化合物2。本发明优化反应条件，剔除了不必要试剂如碱或缩合剂，原子利用效率高，环境友好；此外，使用物料便宜，收率高，可操作性强，适合于工业化生产。CN111484528ACN111484528A权利要求书1/1页1.一种化合物2的制备方法，其中X为卤基，其步骤包括：(1)以PMPA为原料，在第一反应溶剂中，与第一卤化试剂反应得到化合物1；(2)HPLC检测原料PMPA转化完全，蒸除溶剂；(3)化合物1在第二反应溶剂中与苯酚反应，得到化合物2。2.根据权利要求1的制备方法，所述第一卤化试剂选自氯化亚砜，草酰氯，光气，三光气，三氯氧磷，三溴化磷，五溴化磷，三溴氧磷，草酰溴中的一种或多种，优选地，所述第一卤化试剂为氯化亚砜。3.根据权利要求2的制备方法，所述第一卤化试剂使用1.5-10倍当量的氯化亚砜，优选使用3倍当量的氯化亚砜。4.根据权利要求1至3任一项的制备方法，所述第一反应溶剂选自芳香类溶剂、醚类溶剂或腈类溶剂中的一种或多种。5.权利要求4的制备方法，所述芳香类溶剂选自甲苯、二甲苯、苯甲醚或氯苯中的一种或多种，所述醚类溶剂选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃或二氧六环中的一种或多种，所述腈类溶剂选自乙腈和/或丙腈；优选地，所述第一反应溶剂为甲苯。6.根据权利要求5的制备方法，所述第一反应溶剂使用5-50ml/g的甲苯，优选使用10ml/g的甲苯。7.根据权利要求1-6任一项的制备方法，苯酚的用量相对于PMPA为1.0-10倍摩尔当量。8.根据权利要求1-7任一项的制备方法，第二反应溶剂选自氯代烃或酯的一种或多种，优选地，第二反应溶剂选自乙腈、氯仿、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、乙酸异丙酯和二氯甲烷中的一种或多种。2CN111484528A说明书1/4页一种替诺福韦艾拉酚胺中间体的制备方法技术领域[0001]本发明涉及一种药物中间体的制备工艺，特别涉及替诺福韦艾拉酚胺中间体的制备。背景技术[0002]替诺福韦艾拉酚胺(TAF)于2016年11月获得FDA的批准上市，被认为是迄今为止最好的治疗乙肝药物。其中文化学名为N-[(S)-[(1R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]苯氧基氧膦基]-L-丙氨酸-1-甲基乙基酯·半富马酸盐。结构式如下：[0003][0004]目前适合规模化生产替诺福韦艾拉酚的方法，均是以替诺福韦(PMPA)为起始原料，通过氯化，成酚酯，氯化，酰胺化，即如下路线：[0005][0006]以该路线为主要设计思路的专利主要有：[0007]专利CN103842366B，以PMPA为原料，制备高纯度的手性化合物3，手性纯度达到90％以上。该专利主要缺陷就是制备效率不高，在转构型过程中，需要比较长的反应时间，需要48-96h才能达到要求；制备化合物2的方法为在适宜碱存在下用亚磷酸三苯酯处理PMPA；亚磷酸三苯酯价格昂贵，并且是有毒有害有刺激性气味的物质。[0008]专利CN201710005963.4，以PMPA为原料，通过PMPA双氯化后，通过一步法构建酚酯3CN111484528A说明书2/4页和酰胺化，该专利缩短了操作工艺，但在构建化合物TAF的手性时，有一半的消旋化产物，制备效率低。[0009]专利CN201610414329.1，提供了一种制备化合物的2的方法，该方法提供方案通过原料除水，加入碱，这一方面是增加试剂，成本增加，产生废物增加，另一方面，氯化亚砜和苯酚体系容易产生杂质，导致PMPA转化不高。发明内容[0010]从上述分析可知，制备替诺福韦艾拉酚胺，化合物2是重要的中间体，本发明的目的是提供一种操作简单，原料便宜，反应温和，以适合工业化生产制备替诺福韦艾拉酚中间体的方法，以克服现有技术的不足。[0011]为了实现上述目标，本发明采取了下述技术方案：[0012]化合物2的合成[0013]一种化合物