一种甲磺酸萘莫司他的重结晶工艺方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111574409A(43)申请公布日2020.08.25(21)申请号202010409337.3C07C303/44(2006.01)(22)申请日2020.05.14C07C309/04(2006.01)(71)申请人河北省医疗器械与药品包装材料检验研究院(河北省医疗器械技术审评中心)地址050227河北省石家庄市鹿泉区玉泉路219号(72)发明人赵煜松曾海霞(74)专利代理机构石家庄君联专利代理事务所(特殊普通合伙)13125代理人高宝新(51)Int.Cl.C07C279/18(2006.01)C07C277/08(2006.01)C07C303/32(2006.01)权利要求书1页说明书5页(54)发明名称一种甲磺酸萘莫司他的重结晶工艺方法(57)摘要本发明属于药物中间体加工技术领域，具体涉及一种甲磺酸萘莫司他的重结晶工艺方法，通过控制无水吡啶、对胍基苯甲酸盐酸盐和6-脒-2萘酚甲磺酸盐的用量并结合本发明的制备方法制得甲磺酸萘莫司他粗品，再通过混合溶剂分别为乙醇:水:丙酮＝1:1:4、1:1:3、1:1:2、1:1:1梯度重结晶的方法，达到有效脱色、去除杂质，提高纯度的目的，平衡纯度与收率，并且采用原料简单、操作简便、成本低，适于工业化生产。CN111574409ACN111574409A权利要求书1/1页1.一种甲磺酸萘莫司他的重结晶工艺方法，其特征在于，包括以下步骤：A、按摩尔份数计，对胍基苯甲酸盐酸盐：10-12份、6-脒-2萘酚甲磺酸盐：10份、DCC：11-13份，DMAP1：1-2份，冰浴下连续搅拌24-72小时，反应全程避光；至白色固体产生完全，过滤，滤液搅拌下倒入过量饱和碳酸氢钠溶液，析出棕色粉末状固体，水洗，彻底清洗除去多余的钠盐，干燥，得到萘莫司他碳酸盐；B、将步骤A中制得的萘莫司他碳酸盐固体悬浮于150mL甲醇中，冰浴下滴加甲磺酸，至溶液澄清，加入300-700mL乙醚至沉淀完全，析出黄色固体，得到甲磺酸萘莫司他粗品；C、第一次重结晶，每8g粗品，在烧杯中加入30mL混合溶剂(乙醇：水＝1:1)，快速搅拌下迅速放入60-90℃水浴，待粗品溶解，加入1-3g活性炭搅拌脱色，用预热好的热过滤漏斗减压抽滤，滤液无固体析出；滤液中加入60mL丙酮，混匀，避光冷藏，静置，析出纯白色固体，重复以上步骤至粗品全部使用完毕，此步骤中整体溶剂比例为：乙醇:水:丙酮＝1:1:4。2.根据权利要求1所述的一种甲磺酸萘莫司他的重结晶工艺方法，其特征在于，还包括步骤D、第二次重结晶每20g第一次重结晶的产品，烧杯中加入60mL混合溶剂(乙醇：水＝1:1)，溶解后，加入1-3g活性炭搅拌脱色，用预热好的热过滤漏斗减压抽滤，滤液无固体析出；滤液中加入60mL丙酮，混匀，冷藏，静置；析出纯白色固体；整体溶剂比例为：乙醇:水:丙酮＝1:1:2。3.根据权利要求2所述的一种甲磺酸萘莫司他的重结晶工艺方法，其特征在于，所述的步骤D中，若杂质含量较高，第二次重结晶中混合溶剂比例为乙醇-水-丙酮＝1:1:3；再按乙醇-水-丙酮＝1:1:2或1:1:1的比例进行第三次重结晶；得到纯白色固体。4.根据权利要求1所述的一种甲磺酸萘莫司他的重结晶工艺方法，其特征在于，按摩尔份数计，对胍基苯甲酸盐酸盐：10份、6-脒-2萘酚甲磺酸盐：10份、DCC：12份，DMAP1：1份。5.根据权利要求1所述的一种甲磺酸萘莫司他的重结晶工艺方法，其特征在于，所述步骤A中反应时间为48小时。6.根据权利要求1所述的一种甲磺酸萘莫司他的重结晶工艺方法，其特征在于，所述步骤B中萘莫司他碳酸盐与甲磺酸的摩尔比为1:1.2。7.根据权利要求1所述的一种甲磺酸萘莫司他的重结晶工艺方法，其特征在于，所述步骤C中活性碳用量为1g，水浴温度为80℃。8.根据权利要求1所述的一种甲磺酸萘莫司他的重结晶工艺方法，其特征在于，优选的上述的甲磺酸萘莫司他的重结晶方法中，所述步骤C中所述的重结晶过程操作时间不长于5分钟。9.根据权利要求2或3所述的一种甲磺酸萘莫司他的重结晶工艺方法，其特征在于，所述的步骤D中重结晶过程操作时间为5-10分钟。10.根据权利要求1所述的一种甲磺酸萘莫司他的重结晶工艺方法，其特征在于，所述的重结晶得到的固体，迅速避光，常温减压干燥，密封避光保存，并存放于阴凉干燥处。2CN111574409A说明书1/5页一种甲磺酸萘莫司他的重结晶工艺方法技术领域[0001]本发明属于药物中间体加工技术领域，具体涉及一种甲磺酸萘莫司他的重结晶工艺方法。背景技术[0002]甲磺酸萘莫司他是一非肽类合成蛋白酶抑制剂，化学名称：4-胍基苯甲酸-6-脒基-2-萘酯二甲磺酸盐，分子式：C21H25N5O8