一种罗沙司他关键中间体的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111592490A(43)申请公布日2020.08.28(21)申请号202010627500.3(22)申请日2020.07.02(71)申请人浙江工业大学地址310006浙江省杭州市下城区朝晖六区潮王路18号(72)发明人李坚军周嘉第张其伟胡思雅(74)专利代理机构杭州浙科专利事务所(普通合伙)33213代理人周红芳(51)Int.Cl.C07D217/26(2006.01)权利要求书3页说明书11页(54)发明名称一种罗沙司他关键中间体的制备方法(57)摘要本发明提供了一种罗沙司他关键中间体的制备方法，该中间体Ⅰ为4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸酯。所述制备方法为：以酪氨酸为起始原料，依次经酯化、酰化、醚化、环化、芳构化和氧化重排反应制得罗沙司他关键中间体。该制备方法原料廉价易得，环境友好，如本发明的环合反应避免使用了三氯氧磷、多聚磷酸等环境不友好试剂，其工艺简单，操作简便，反应条件温和；三废少，产物收率和纯度较高，适用于工业化生产。CN111592490ACN111592490A权利要求书1/3页1.一种罗沙司他关键中间体的制备方法，所述关键中间体为如式(Ⅰ)所示的4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸酯，以式(Ⅱ)所示的酪氨酸为起始原料，依次通过酯化、酰化、醚化、环化、芳构化和氧化重排反应得到，其特征在于具体包括如下步骤：(1)在催化剂存在下，将起始原料式(Ⅱ)所示的酪氨酸与醇A在回流温度下发生酯化反应，反应结束后，冷却、浓缩去除醇A，依次加入饱和碳酸氢钠溶液中和、氨水碱化至pH为8～9，过滤、烘干后得到式(Ⅲ)所示的酪氨酸酯；(2)将式(Ⅲ)所示的酪氨酸酯与酰化试剂加入溶剂A中，加热至回流进行酰化反应，反应结束后，浓缩除去溶剂A，水洗、过滤、烘干后得到式(Ⅳ)所示的化合物；(3)将式(Ⅳ)所示的化合物加入溶剂B中，在配体、铜催化剂和碱A的作用下，与卤苯PhX进行醚化反应，反应结束后，过滤，滤液加入水和萃取剂A，取有机相水洗、干燥、过滤、浓缩后得到式(Ⅴ)所示的化合物；(4)将式(Ⅴ)所示的化合物加入溶剂C中，加入草酰氯与路易斯酸在回流温度下进行反应，反应结束后，经水洗、干燥、过滤、浓缩后溶于醇B中，在酸性条件下升温回流反应，反应结束后，浓缩除去醇B，加水和溶剂D，取水相碱化，用萃取剂B萃取，取有机相干燥、过滤浓缩得到式(Ⅵ)所示的化合物；(5)将式(Ⅵ)所示的化合物与芳构化催化剂于溶剂E中发生芳构化反应，反应结束后，经水洗，干燥、过滤浓缩得到式(Ⅶ)所示的化合物；(6)将式(Ⅶ)所示的化合物与氧化剂于溶剂F中发生氧化反应，反应结束后，经饱和硫代硫酸钠溶液淬灭、饱和食盐水洗涤，干燥、过滤浓缩后，溶于乙酸和乙酸酐的混合液中，加入乙酸盐进行反应，反应结束后，浓缩，加入水并用氨水碱化，用萃取剂C萃取，取有机相经水洗、干燥、过滤、浓缩后在酸性条件下回流，反应结束后，调节pH至中性，过滤，用异丙醇重结晶得到目标化合物罗沙司他关键中间体，即式(Ⅰ)所示的4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸酯；式中，R为C1～C4的烷基。2.根据权利要求1所述的一种罗沙司他关键中间体的制备方法，其特征在于步骤(1)中2CN111592490A权利要求书2/3页的催化剂为浓硫酸、磷酸、二氯亚砜、氯化氢，优选为二氯亚砜，催化剂与式(Ⅱ)所示的酪氨酸的物质的量比为1.5～2.5:1，优选为1.7～2.2:1；醇A为C1～C4的烷基醇，优选为甲醇。3.根据权利要求1所述的罗沙司他关键中间体的制备方法，其特征在于步骤(2)中的酰化试剂为乙酰氯或乙酸酐，优选为乙酰氯；溶剂A为乙酸乙酯、四氢呋喃、乙酸甲酯、氯仿、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷，优选为四氢呋喃，所述酰化试剂与式(Ⅲ)所示的化合物的物质的量比为1.0～1.5:1，优选为1.05～1.2:1。4.根据权利要求1所述的罗沙司他关键中间体的制备方法，其特征在于步骤(3)中的配体为1,10-菲罗啉、L-脯氨酸、N,N-二甲基甘氨酸、N,N’-二甲基-1,2-乙二胺、乙二胺、2,2,6,6-四甲基庚-3,5-二酮、2-异丁酰基环己酮、水杨醛肟或8-羟基喹啉，优选为1,10-菲罗啉，所述配体与式(Ⅳ)所示的化合物的物质的量比为0.05～0.25:1；优选为0.1～0.2:1；铜催化剂为铜粉、氧化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜或碘化亚铜，优选为氯化亚铜，所述铜催化剂与式(Ⅳ)所示的化合物的物质的量比为0.05～0.25:1，优选为0.1～0.2:1；碱A为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或叔丁醇钾，优选为碳酸钠，所述碱A与式(Ⅳ)所示的化合物的物质的量比为1.0～2.0:1，优选为1.5～1.