一种碘克沙醇的精制方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111777525A(43)申请公布日2020.10.16(21)申请号201910272601.0(22)申请日2019.04.04(71)申请人成都西岭源药业有限公司地址610000四川省成都市高新区科园南路88号天府生命科技园C1研发大楼8楼802(72)发明人李海粟胡飞孙健刘芍利黄金昆谢德建(74)专利代理机构成都高远知识产权代理事务所(普通合伙)51222代理人李高峡张娟(51)Int.Cl.C07C231/24(2006.01)C07C237/46(2006.01)权利要求书1页说明书4页(54)发明名称一种碘克沙醇的精制方法(57)摘要本发明提供了一种碘克沙醇的精制方法，它是用乙二醇单乙醚与水的混合溶剂对碘克沙醇粗品进行重结晶，得到碘克沙醇纯品。采用乙二醇单乙醚与水的混合溶剂来提纯碘克沙醇粗品，提高了碘克沙醇的收率；缩短了碘克沙醇的结晶时间，使48-72小时的结晶周期缩短为9-17小时，大大提高了生产效率；并且，溶剂可以高效的回收，节约成本，环境友好，便于工业推广应用。CN111777525ACN111777525A权利要求书1/1页1.一种碘克沙醇的精制方法，其特征在于：它是用乙二醇单乙醚与水的混合溶剂对碘克沙醇粗品进行重结晶，得到碘克沙醇纯品。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述重结晶的工艺包括如下步骤：将碘克沙醇粗品溶解于乙二醇单乙醚与水的混合溶剂中，得混合溶液，加入晶种，保温搅拌，然后继续加入乙二醇单乙醚，析晶，得到碘克沙醇纯品。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述溶解方法为：取碘克沙醇粗品，溶解于水中，然后加入乙二醇单乙醚，共沸浓缩，得混合溶液；或，取乙二醇单乙醚与水的混合溶剂，向其中加入碘克沙醇粗品，溶解，得混合溶液。4.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于：所述混合溶剂中，乙二醇单乙醚与水的重量比为(1.75-15.89)：1，优选(2.12-8.52)：1，更优选(2.55-8.52)：1。5.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于：所述混合溶液中，碘克沙醇粗品与水、乙二醇单乙醚的重量比为1：(0.17-0.57)：(1.00-2.70)，优选1：(0.27-0.47)：(1.00-2.30)，更优选1：(0.27-0.47)：(1.20-2.30)。6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述晶种加入量为碘克沙醇粗品重量的2％-8％，优选5％-8％。7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述保温搅拌的温度为90-120℃，时间为1-3小时；优选地，温度为90-110℃，时间为1-2小时。8.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述继续加入乙二醇单乙醚的时机为保温搅拌结束后2-8小时内，加入方式为滴加。9.根据权利要求2或8所述的方法，其特征在于：所述继续加入的乙二醇单乙醚的量为碘克沙醇粗品重量的2.0-8.0倍，优选为2.5-6.0倍，更优选为2.5-4.0倍。10.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述析晶工艺为：在90-120℃下保温搅拌2-8小时，优选为在90-110℃下保温搅拌3-7小时；更优选为在90-100℃下保温搅拌6-7小时。11.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述碘克沙醇粗品的成分为：大于97％的碘克沙醇，小于2％的碘海醇，小于1％的过度烷基化杂质。12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于：所述成分是依据碘克沙醇USP方法测定的HPLC面积归一化百分含量。13.根据权利要求1-12任一项所述的方法，其特征在于：所述重结晶的工艺还包括洗涤所得的碘克沙醇纯品。14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于：所述洗涤试剂为乙二醇单乙醚；洗涤过程保持温度为80-120℃，优选90-100℃。2CN111777525A说明书1/4页一种碘克沙醇的精制方法技术领域[0001]本发明涉及药物合成领域，尤其涉及一种碘克沙醇的精制方法。背景技术[0002]碘克沙醇商品名为威视派克(VisipaqueTM)，是第三代等渗非离子型碘造影剂，由于其渗透压与人体血液渗透压一致，注射刺激性小，患者依从性良好，近年来在全球的销售量呈逐年上升趋势，2015年碘克沙醇制剂全球销售额达到3.86亿美元。[0003]由于碘克沙醇分子具有多个构型异构体，且其分子量较大，达到1550.18，导致其晶体生长具有较高的活化能(大于50KJ/mol)，结晶纯化困难。[0004]截止目前，人们已经探索了许多重结晶方法来精制碘克沙醇，使其通过精制能够得到药用级别的碘克沙醇原料药。[0005]WO9918054公开了在加压下，在水-甲醇-异丙醇条件下重结晶碘克沙醇的方法。由于其需要在高压下操作，增加了设备成