一种卡马替尼的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111825678A(43)申请公布日2020.10.27(21)申请号202010507179.5(22)申请日2020.06.05(71)申请人连庆泉地址325000浙江省温州市学院西路109号(72)发明人连庆泉(74)专利代理机构北京知元同创知识产权代理事务所(普通合伙)11535代理人陈玉平(51)Int.Cl.C07D487/04(2006.01)权利要求书1页说明书5页(54)发明名称一种卡马替尼的制备方法(57)摘要本发明提供了一种卡马替尼的制备方法，发明人经过广泛而深入的研究，通过大量筛选和测试，利用式Ⅲ化合物为原料，经过水解反应、甲基化反应，得到式Ⅰ化合物即卡马替尼。该方法反应条件温和、环境友好、能耗低，所得产物纯度好且收率高，适宜工业化大生产。CN111825678ACN111825678A权利要求书1/1页1.一种式I化合物即卡马替尼的制备方法，其包括以下步骤：步骤(1)：使式Ⅲ化合物发生水解反应，得到式Ⅱ化合物：步骤(2)：使式Ⅱ化合物发生甲基化反应，得到式Ⅰ化合物：2.根据权利要求1的方法，其中，步骤(1)的水解反应在碱性条件和催化剂存在下，使式Ⅲ化合物与30％双氧水反应，水解生成式Ⅱ化合物；优选地，所述催化剂选自下组：四甲基氯化铵、四乙基氯化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、十六烷基三甲基溴化铵、苄基三乙基氯化铵，或其中一种、两种或更多种的组合。3.根据权利要求1或2的方法，其中，步骤(1)中式III化合物与30％双氧水的重量体积比g/ml可以为1:(10～50)，例如1:(15～40)或1:(20～30)。4.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中，步骤(1)的水解反应在与水互不相溶的第一溶剂中进行；优选地，所述第一溶剂选自：乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯，或其中一种、两种或更多种的组合。5.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中，步骤(1)的水解反应的碱性条件由下列试剂提供：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂，或其中一种、两种或三种的组合。6.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中，步骤(2)的甲基化反应在第二溶剂中进行；优选地，所述第二溶剂选自：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、丙酮、乙腈、四氢呋喃，或其中一种、两种或更多种的组合。7.根据权利要求1-6中任一项的方法，其中，步骤(2)的甲基化反应在强碱性试剂的存在下进行，所述强碱性试剂选自：氢氧化钠、甲醇钠、氨基钠、氢化钠、正丁基锂、二异丙基氨基锂，或其中一种、两种或更多种的组合。8.根据权利要求1-7中任一项的方法，其中，步骤(2)的甲基化试剂选自：硫酸二甲酯、碘甲烷、碳酸二甲酯、一氯代甲烷、1-甲氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶。9.根据权利要求1-8中任一项的方法，其中，步骤(2)中式II化合物与甲基化试剂的摩尔比可以为1:(1～10)，例如1:(1～8)，1:(1～5)或1:(1～3)。10.根据权利要求1-9中任一项的方法，其中，步骤(1)的水解反应的反应温度为0～30℃，例如室温下，如20-25℃；步骤(2)的甲基化反应的反应温度为20～90℃，例如30-80℃，40～70℃，示例性地为60℃。2CN111825678A说明书1/5页一种卡马替尼的制备方法技术领域[0001]本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种卡马替尼的制备方法。背景技术[0002]卡马替尼(Capmatinib，INC280)是瑞士诺华公司开发的METex14抑制剂，用于携带MET外显子14跳跃突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者，包括一线治疗(初治)患者和先前接受过治疗(经治)的患者。[0003]NSCLC约占肺癌诊断的85％。METex14突变发生在3-4％的新诊断晚期NSCLC病例中，这是一种预后非常差的肺癌，目前尚无批准的针对METex14突变的晚期NSCLC的疗法。[0004]2020年2月11日，FDA受理了MET抑制剂capmatinib(INC280)的新药申请(NDA)并授予了优先审查，正评估它应用于携带MET外显子14跳跃突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者——包括一线治疗(初治)患者和先前接受过治疗(经治)的患者——的情况。[0005]此次优先审批是基于II期临床研究GEOMETRYmono-1的阳性结果，共97例患者入组：[0006](1)在初治患者(28例，先前没有接受过治疗)中，总缓解率(ORR)为67.9％，疾病控制率(DCR)为96.4％，中位缓解持续时间(DOR)为11.14个月，中位无进展生存期为9.69个月；[0007](2)在经治患者(69例，先前已接受过治疗，88.4％含铂化疗)中，总缓解率