一种高纯度枸橼酸托法替布的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112159410A(43)申请公布日2021.01.01(21)申请号202011059779.6(22)申请日2020.09.30(71)申请人天地恒一制药股份有限公司地址410331湖南省长沙市长沙国家生物产业基地康天路109号(72)发明人曾伟强陈键(51)Int.Cl.C07D487/04(2006.01)C07C51/41(2006.01)C07C59/265(2006.01)权利要求书1页说明书4页附图1页(54)发明名称一种高纯度枸橼酸托法替布的制备方法(57)摘要本发明公开了一种高纯度枸橼酸托法替布的制备方法，该方法采用两步法制得枸橼酸托法替布，分为制备托法替布和制备终产品两步，其中托法替布的制备中首先将反应液用酸性水溶液萃取，再用碱溶液调节pH值，并用二氯甲烷萃取出托法替布，浓缩后再在醇水溶液下析晶得到托法替布精品，最后与枸橼酸成盐得到枸橼酸托法替布。采用该方法制得的终产品总收率可达74.4%，所制得的枸橼酸托法替布的纯度高达99.81%，最大单杂可低至0.03%以下。与现有技术相比，采用本发明的制备方法制得的枸橼酸托法替布收率上升了约7.1%，纯度也得到了有效提升。本发明的制备方法不仅可以有效去除杂质，同时使颜色符合药用要求。CN112159410ACN112159410A权利要求书1/1页1.一种高纯度枸橼酸托法替布的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤S1.氰基乙酸经特戊酰氯活化后，与N-[(3R，4R)-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺在有机溶剂中发生取代反应，得到反应液；步骤S2.向S1制得的反应液中加酸性水溶液调至pH值为1~3，静置，分液，收集水相；步骤S3.将S2中水相调至pH值为7~8，用二氯甲烷萃取，收集有机相，浓缩；步骤S4.向S3制得的浓缩物中加入醇水混合溶剂，析晶得托法替布；步骤S5.将S4制得的托法替布与枸橼酸成盐得到高纯度枸橼酸托法替布。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中所述酸性水溶液为盐酸、稀硫酸、氢溴酸中的一种或几种。3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述酸性水溶液为盐酸。4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述酸性水溶液的浓度为0.5~5mol/L。5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述酸性水溶液的浓度为1~2mol/L。6.如权利要求1~5任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤S4中所述醇水混合溶剂为甲醇和水的混合溶剂或乙醇和水的混合溶剂。7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述醇水混合溶剂为甲醇和水的混合溶剂。8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述甲醇和水的体积比为2：1~1：5。9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S3中所述pH值调节剂为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠、氨水中的一种或几种。10.如权利要求1~5任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤S3中所述的萃取次数为1~3次。2CN112159410A说明书1/4页一种高纯度枸橼酸托法替布的制备方法技术领域[0001]本发明涉及药物合成领域，更具体地，涉及一种高纯度枸橼酸托法替布的制备方法。背景技术[0002]枸橼酸托法替布(Tofacitinibcitrate)，又名枸橼酸托法替尼，是口服有效的蛋白酪氨酸激酶(JAK)抑制剂，由美国Pfizer公司研发。2012年11月6日FDA批准其片剂上市，用于对氨甲喋呤治疗应答不充分或不耐受的中至重度活动性类风湿关节炎成人患者。截止目前，枸橼酸托法替布已获得全球80多个国家批准上市，于2017年3月10日获得CFDA批准上市许可。[0003]枸橼酸托法替布(CAS：540737-29-9；化学名称：(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-氨基)-β-氧-1-哌啶丙腈，2-羟基-1,2,3-丙烷三羧酸(1:1))结构如下式所示：[0004][0005]目前，关于枸橼酸托法替布的合成方法已有多篇文献报道，原研Pfizer公司在CN101233138A中公开了以下合成路线：[0006][0007]其中，化合物1(2,4-二氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶)与化合物2((3R,4R)-N,4-二甲基-1-(苯基甲基)-3-哌啶胺)发生取代反应生成化合物3，化合物3经氢化还原得到化合物4，化合物4与氰基乙酸乙酯发生亲核取代反应、再与枸橼酸成盐一锅化反应制备得到枸橼酸托法替布。然而，在该合成路线中，制得的终产品枸橼酸托法替布存在较多的杂质，最大单杂高达0.28％，且产品颜色偏黄，不能满足药用要求。[0008]因此，亟需开发一种高纯度、且颜色符合药用要