一种倍他米松环氧水解物杂质的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112225776A(43)申请公布日2021.01.15(21)申请号202011259421.8(22)申请日2020.11.12(71)申请人湖南新合新生物医药有限公司地址415400湖南省常德市津市市高新技术产业开发区(72)发明人曹旭曾春玲靳志忠刘喜荣(74)专利代理机构北京风雅颂专利代理有限公司11403代理人曾志鹏(51)Int.Cl.C07J71/00(2006.01)权利要求书1页说明书3页(54)发明名称一种倍他米松环氧水解物杂质的制备方法(57)摘要本发明属于甾体激素药物的杂质制备技术领域，具体涉及一种倍他米松环氧水解物杂质的制备方法，包括如下步骤，以化合物I为原料，加入5,5‑二甲基海因，在有机溶剂中，碱性环境和催化剂4‑二甲氨基吡啶作用下，进行21位亲核取代反应，得到化合物Ⅱ；将化合物Ⅱ和二溴海因在氟硼酸催化下，进行溴羟化反应，得到化合物Ⅲ；将化合物Ⅲ在碱性条件下，水解环氧化，得到倍他米松环氧水解物杂质；本发明的产物的纯度高，收率高，作为杂质对照品，可用于倍他米松中间体的质量分析，有利于生产过程中药品质量的控制。CN112225776ACN112225776A权利要求书1/1页1.一种倍他米松环氧水解物杂质的制备方法，其特征是，包括如下步骤，以化合物I为原料，加入5,5-二甲基海因，在有机溶剂中，碱性环境和催化剂4-二甲氨基吡啶作用下，进行21位亲核取代反应，得到化合物Ⅱ；将化合物Ⅱ和二溴海因在氟硼酸催化下，进行溴羟化反应，得到化合物Ⅲ；将化合物Ⅲ在碱性条件下，水解环氧化，得到倍他米松环氧水解物杂质；具体合成路线如下：2.如权利要求1所述的倍他米松环氧水解物杂质的制备方法，其特征是，化合物Ⅱ的制备步骤中，有机溶剂为二氯甲烷和丙酮的混合溶剂。3.如权利要求1所述的倍他米松环氧水解物杂质的制备方法，其特征是，化合物Ⅱ的制备步骤中，反应温度为20-30℃。4.如权利要求1所述的倍他米松环氧水解物杂质的制备方法，其特征是，化合物Ⅱ的制备步骤中，碱性试剂为三乙胺。5.如权利要求1-4任一项所述的倍他米松环氧水解物杂质的制备方法，其特征是，化合物Ⅲ的制备步骤中，反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。6.如权利要求1-4任一项所述的倍他米松环氧水解物杂质的制备方法，其特征是，化合物Ⅲ的制备步骤中，反应温度为-5℃～5℃。7.如权利要求1-4任一项所述的倍他米松环氧水解物杂质的制备方法，其特征是，化合物Ⅲ的制备步骤中，氟硼酸的质量浓度为40％。8.如权利要求1-4任一项所述的倍他米松环氧水解物杂质的制备方法，其特征是，倍他米松环氧水解物杂质的制备步骤中，有机溶剂为二氯甲烷和甲醇的混合溶剂。9.如权利要求1-4任一项所述的倍他米松环氧水解物杂质的制备方法，其特征是，倍他米松环氧水解物杂质的制备步骤中，反应温度为0-5℃。10.如权利要求1-4任一项所述的倍他米松环氧水解物杂质的制备方法，其特征是，倍他米松环氧水解物杂质的制备步骤中，碱性物质为氢氧化钠。2CN112225776A说明书1/3页一种倍他米松环氧水解物杂质的制备方法技术领域[0001]本发明属于甾体激素药物的杂质制备技术领域，具体涉及一种倍他米松环氧水解物杂质的制备方法。背景技术[0002]倍他米松是地塞米松的同分异构体，作用与地塞米松相同，但倍他米松的糖代谢及抗炎作用较地塞米松和氢化可的松都强，在原发性肾上腺皮质功能减退症中，可与糖皮质类固醇一起用于替代治疗。也适用于低肾素低醛固酮综合征和植物神经病变所致体位性低血压等。[0003]任何影响药物纯度的物质统称为杂质，杂质研究是药品研发的一项重要内容。杂质研究过程中，有关物质、手性杂质和遗传毒性杂质是药品开发过程中研究重点。9，11β-环氧物-17α-羟基-16β-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21-(3,3-二甲基咪唑烷-2,5-二酮)产生的源头是由于中间体在酸性条件下不稳定，在反应过程中体系不可避免的局部偏酸会产生少量的酰胺杂质，该杂质在后续的工艺优化中始终是无法完全避免，因此，该杂质也成了倍他米松中间体质量的关键性杂质。发明内容[0004]本发明要解决的技术问题是提供一种倍他米松环氧水解物杂质的制备方法，产物的纯度高，收率高，作为杂质对照品，可用于倍他米松中间体的质量分析，有利于生产过程中药品质量的控制。[0005]本发明的内容为一种倍他米松环氧水解物杂质的制备方法，包括如下步骤，[0006]以化合物I为原料，加入5,5-二甲基海因，在有机溶剂中，碱性环境和催化剂4-二甲氨基吡啶作用下，进行21位亲核取代反应，得到化合物Ⅱ；[0007]将化合物Ⅱ和二溴海因在氟硼酸催化下，进行溴羟化反应，得到化合物Ⅲ；[0008]将化合物Ⅲ