一种高纯度药用盐酸罗沙替丁醋酸酯的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112321534A(43)申请公布日2021.02.05(21)申请号202011269075.1(22)申请日2020.11.13(71)申请人哈药集团技术中心地址150000黑龙江省哈尔滨市松北区利民西四大街68号(72)发明人于海涛杨新春张道旭王巍赵乐刘宇夏琳琳潘睿张玉华崔琳王晓颖(74)专利代理机构哈尔滨市松花江专利商标事务所23109代理人岳泉清(51)Int.Cl.C07D295/096(2006.01)权利要求书2页说明书5页附图6页(54)发明名称一种高纯度药用盐酸罗沙替丁醋酸酯的制备方法(57)摘要一种高纯度药用盐酸罗沙替丁醋酸酯的制备方法，它涉及药物合成领域。本发明提供一种生产工艺简单，安全系数高、成本低、收率高、杂质含量极低的药用盐酸罗沙替丁醋酸酯的制备方法。本发明的方法：1)制备3‑哌啶甲基苯酚；2)采用步骤1)的3‑哌啶甲基苯酚制备N‑[3‑(3‑氨基丙氧基)‑苄基]哌啶；3)采用步骤2)的N‑[3‑(3‑氨基丙氧基)‑苄基]哌啶制备盐酸罗沙替丁醋酸酯。本发明的方法制备的盐酸罗沙替丁醋酸酯收率可达87％，纯度可达99.45％。本发明应用于药物合成领域。CN112321534ACN112321534A权利要求书1/2页1.一种高纯度药用盐酸罗沙替丁醋酸酯的制备方法，其特征在于它是按照以下步骤进行的：1)制备3-(1-哌啶甲基)苯酚；2)采用步骤1)的3-哌啶甲基苯酚制备N-[3-(3-氨基丙氧基)-苄基]哌啶；3)采用步骤2)的N-[3-(3-氨基丙氧基)-苄基]哌啶制备盐酸罗沙替丁醋酸酯。2.根据权利要求1所述的一种高纯度药用盐酸罗沙替丁醋酸酯的制备方法，其特征在于步骤1)中的3-哌啶甲基苯酚是通过如下方式制得：将间羟基苯甲醛溶解于DMF，滴加哌啶，滴加过程中控制反应温度在30℃以下，滴加完毕后，升温至50℃然后搅拌15min后，降温至40℃以下，在温度为0-40℃的条件下向体系中滴加甲酸和水，滴加完毕后升温至100～120℃搅拌1～8h，降温至40℃，加水搅拌，调节pH至8.5～10，自然析晶、过滤、水洗、真空干燥8h，得3-(1-哌啶甲基)苯酚；其中，间羟基苯甲醛、哌啶和甲酸投料比为1:2.0～2.5:2.5～3.0；间羟基苯甲醛与DMF的质量体积比为1g:1.1～1.5mL；甲酸和水的体积比为10～15:1。3.根据权利要求2所述的一种高纯度药用盐酸罗沙替丁醋酸酯的制备方法，其特征在于间羟基苯甲醛、哌啶和甲酸投料比为1:2.0～2.2:2.8～3.0；间羟基苯甲醛与DMF的质量体积比为1g:1.1～1.3mL；甲酸和水的体积比为12～15:1。4.根据权利要求1所述的一种高纯度药用盐酸罗沙替丁醋酸酯的制备方法，其特征在于步骤2)中N-[3-(3-氨基丙氧基)-苄基]哌啶是通过如下方式获取：在反应釜中将3-(1-哌啶甲基)苯酚加入DMSO中，再加入3-氯丙胺盐酸盐和NaOH，搅拌，升温至90℃，保温搅拌1～3h，待反应结束，冷却至室温，转入提取罐，加水搅拌15min，用二氯甲烷萃取反应物两次，饱和食盐水洗有机层，加无水硫酸钠干燥、过滤、40-50℃减压蒸馏至干，得黄色至棕红色油状物即为N-[3-(3-氨基丙氧基)-苄基]哌啶；所述的反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜或两者按质量体积比为1mg:2～5mL的混合液；其中，3-(1-哌啶甲基)苯酚、3-氯丙胺盐酸盐和NaOH的摩尔比为：1:1.1～1.5:10～20；3-(1-哌啶甲基)苯酚与DMSO的质量体积比为1g:2～5mL；反应物与二氯甲烷的质量体积比为1g:5～10mL。5.根据权利要求4所述的一种高纯度药用盐酸罗沙替丁醋酸酯的制备方法，其特征在于3-(1-哌啶甲基)苯酚、3-氯丙胺盐酸盐和NaOH的摩尔比为：1:1.1～1.3:10～15；3-(1-哌啶甲基)苯酚与DMSO的质量体积比为1g:2～3mL；反应物与二氯甲烷的质量体积比为1g:5～8mL。6.根据权利要求1所述的一种高纯度药用盐酸罗沙替丁醋酸酯的制备方法，其特征在于步骤3)中盐酸罗沙替丁醋酸酯制备是按照如下方式进行：在反应瓶中加入N-[3-(3-氨基丙氧基)-苄基]哌啶和反应溶剂搅拌均匀，降温至-10～0℃，在温度为-15～5℃的条件下滴加乙酰氧基乙酰氯/二氯甲烷混合溶液，滴毕室温反应，监控反应结束，向三口瓶中加入丙酮，搅拌析晶，过滤，真空干燥箱40-45℃干燥，得产品；其中，反应溶剂为乙酸乙酯、乙醇、二氯甲烷、丙酮、甲苯中的一种或几种；其中，N-[3-(3-氨基丙氧基)-苄基]哌啶和反应溶剂的质量体积比为1g:1.5～2.5mL；乙酰氧基乙酰氯/二氯甲烷混合溶液中乙酰氧基乙酰氯与二氯甲烷的