一种罗沙替丁醋酸酯的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113135874A(43)申请公布日2021.07.20(21)申请号202110404728.0(22)申请日2021.04.15(71)申请人福建海西新药创制有限公司地址350028福建省福州市仓山区建新镇金达路177号B座三楼、四楼(72)发明人李恒东张风森王如勇(74)专利代理机构天津盛理知识产权代理有限公司12209代理人赵瑶瑶(51)Int.Cl.C07D295/096(2006.01)权利要求书1页说明书4页(54)发明名称一种罗沙替丁醋酸酯的合成方法(57)摘要本发明提供了一种罗沙替丁醋酸酯(Roxatidineacetate)，化学名为2‑乙酰氧基‑N‑[3‑[3‑(1‑哌啶基甲基)苯氧基]丙基]乙酰胺(式VI)的制备方法。本发明所提供的方法具有原料廉价易得，反应条件温和，收率高，后处理操作简便，所用溶剂试剂绿色环保等优点，降低了成本，具有一定的技术优势且对环境友好，适合大规模工业生产。CN113135874ACN113135874A权利要求书1/1页1.一种罗沙替丁醋酸酯的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：其中，步骤1的过程中，在20～130℃反应温度下，在溶剂中，式I的化合物在碱的存在下与1,3‑二氯丙烷反应制备式II化合物；其中，步骤2的过程中，在0～120℃反应温度下，在溶剂中，式II的化合物在碱的存在下与2,4‑噁唑烷二酮反应制备式III化合物；其中，步骤3的过程中，在20～150℃反应温度下，在溶剂中，式III的化合物与醋酸盐或醋酸\醋酸酐反应制备式IV的化合物。2.如权利要求1所述的罗沙替丁醋酸酯的制备方法，其特征在于，步骤1中所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂中的一种或多种。3.如权利要求1所述的罗沙替丁醋酸酯的制备方法，其特征在于，步骤1中所述的溶剂选自水、乙醇、乙腈、N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二甲基乙酰胺、N‑甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、四氢呋喃或甲基四氢呋喃中的一种或多种。4.如权利要求1所述的罗沙替丁醋酸酯的制备方法，其特征在于，步骤1所述的反应温度在50～100℃之间。5.如权利要求1所述的罗沙替丁醋酸酯的制备方法，其特征在于，步骤2所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂中的一种或多种。6.如权利要求1所述的罗沙替丁醋酸酯的制备方法，其特征在于，步骤2所述的溶剂选自水、甲醇、乙醇、乙腈、甲苯、乙酸乙酯、N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二甲基乙酰胺、N‑甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、四氢呋喃或甲基四氢呋喃中的一种或多种。7.如权利要求1所述的罗沙替丁醋酸酯的制备方法，其特征在于，步骤2所述的反应温度在60～90℃之间。8.如权利要求1所述的罗沙替丁醋酸酯的制备方法，其特征在于，步骤3所述的醋酸盐选自乙酸钾或乙酸钠中的一种或两者的混合物。9.如权利要求1所述的罗沙替丁醋酸酯的制备方法，其特征在于，步骤3所述的溶剂选自水、甲醇、乙醇、乙腈、N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二甲基乙酰胺、N‑甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、四氢呋喃或甲基四氢呋喃中的一种或多种。10.如权利要求1所述的罗沙替丁醋酸酯的制备方法，其特征在于，步骤3所述的反应温度在80～120℃之间。2CN113135874A说明书1/4页一种罗沙替丁醋酸酯的合成方法技术领域[0001]本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种罗沙替丁醋酸酯及其中间体的制备方法。背景技术[0002]盐酸罗沙替丁醋酸酯(Roxatidineacetatehydrochloride)，化学名为2‑乙酰氧基‑N‑[3‑[3‑(1‑哌啶基甲基)苯氧基]丙基]乙酰胺盐酸盐，是由日本帝国脏器制药株式会社研发的组胺H2‑受体阻滞剂，1986年日本首次上市。本品在体内通过水解作用脱乙酰基后迅速转化为具有活性的代谢产物罗沙替丁(Roxatidine，RXT)，临床主要用于预防和治疗由于胃酸高分泌状态引起的消化系统疾病，如胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合部溃疡、反流性食管炎、急性胃炎、慢性胃炎急性发作；也用于麻醉前给药预防吸入性肺炎。[0003]目前关于罗沙替丁醋酸酯的合成方法中，主要以3‑羟基苯甲醛为起始原料，经还原胺化、成醚，制得关键中间体3‑3[3‑(1‑哌啶甲基)苯氧基)]丙胺，如下所示：[0004]3‑(1‑哌啶甲基)苯酚与3‑氯丙胺经威廉姆逊成醚制得关键中间体的主要不足在于：会形成胺基烷基化和季铵盐等杂质，对产品收率和质量研究带来困难。[0005]现有文献中，以上述关键中间体合成罗沙替丁醋酸酯的方法主要有3种，其合成路线如下所示：[0006][0007]路线1：通过与乙醇酸经高温缩合得到罗沙替丁，再酯化得到罗沙替丁醋酸酯；缩合温度高达：140～16