一种盐酸小檗红碱的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112480108A(43)申请公布日2021.03.12(21)申请号202011562330.1(22)申请日2020.12.25(71)申请人常州方圆制药有限公司地址213125江苏省常州市新北区辽河路1018号(72)发明人张寅陈宵鑫王凯王海东何永飞(74)专利代理机构常州市江海阳光知识产权代理有限公司32214代理人孙培英(51)Int.Cl.C07D455/03(2006.01)权利要求书1页说明书4页附图2页(54)发明名称一种盐酸小檗红碱的制备方法(57)摘要本发明公开了一种盐酸小檗红碱的制备方法，以盐酸小檗碱为原料，将盐酸小檗碱与N‑甲基吡咯烷酮混合加热，反应完毕降温后加入惰性溶剂搅拌析晶得到盐酸小檗红碱。本发明采用新的合成路线和析晶工艺，大幅度提高了产品收率和纯度，路线收率达到85%～90%，产品纯度达到95%以上，且操作简单，条件温和，有利于大规模工业化生产。CN112480108ACN112480108A权利要求书1/1页1.一种盐酸小檗红碱的制备方法，其特征在于包括以下步骤：①将盐酸小檗碱加入N‑甲基吡咯烷酮中，加热至150℃～180℃，在该温度下反应至盐酸小檗碱消失；②将步骤①得到的反应液降温至20℃～30℃，搅拌1～1.5小时；③将步骤②得到的反应液缓慢滴加入惰性溶剂中，滴加完毕继续搅拌2～3小时；④将步骤③得到的物料抽滤、洗涤、烘干得到盐酸小檗红碱固体。2.根据权利要求1所述的盐酸小檗红碱的制备方法，其特征在于：步骤①中，每1kg盐酸小檗碱加入2L～3L的N‑甲基吡咯烷酮中。3.根据权利要求1所述的盐酸小檗红碱的制备方法，其特征在于：步骤③中，惰性溶剂为甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷、乙醚、异丙醚中的一种或一种以上的组合物。4.根据权利要求3所述的盐酸小檗红碱的制备方法，其特征在于：步骤③中，相对于每1kg起始原料盐酸小檗碱，惰性溶剂用量为10L～15L。5.根据权利要求1所述的盐酸小檗红碱的制备方法，其特征在于：步骤④中，洗涤时使用的洗涤剂，与步骤③中的惰性溶剂相同。2CN112480108A说明书1/4页一种盐酸小檗红碱的制备方法技术领域[0001]本发明涉及一种盐酸小檗红碱的制备方法。背景技术[0002]小檗红碱（Berberrubine）又称9‑脱甲基小檗碱，9‑脱甲基黄连素等，因其红色而得名。分子式为C19H16NO4Cl，分子质量为321.33u，是高共轭电中性醌式结构，暗红色针状晶体，熔点280℃‑282℃，碘化铋钾反应和亚甲二氧基反应阳性。与小檗碱（Berberine）一样，是黄连等中药材的有效成分之一，属于原小檗碱类化合物，是一类异喹啉生物碱。已有研究和临床应用结果表明，原小檗碱类化合物具有抗肿瘤、降血糖、抗炎、降血脂、抗病原微生物、抗阿尔茨海默病、抗老年痴呆、抗心律失常等广泛的药理活性。[0003]小檗红碱最先是从BerberiseValgarisL分离得到的一种生物碱，从黄连中也能分离得到该化合物。小檗碱加热分解脱甲基可得到小檗红碱，研究表明，小檗碱体内代谢主要产物之一是小檗红碱。[0004]当前，化学合成小檗红碱制备方法工艺繁琐，条件苛刻，产率低，产物纯度低，不利于大规模工业生产。[0005]例如《现代应用药学》杂志第五卷第三期（浙江医科大学药学系陆道仁）公开了一种小檗红碱的制备方法，其工艺繁琐，反应时间长，产率只有75%～80%。[0006]又例如中国专利文献CN109705113A（申请号201910020241.5）公开了一种以邻苯二酚为原料全合成小檗红碱的方法，包括以下制备过程：第一步，以邻苯二酚为原料，其纯度（w%）99，二甲基亚砜为溶剂，碳酸钾为缚酸剂，与二氯甲烷在130℃条件下，进行亚甲基化反应得到胡椒环；第二步，以乙酸乙酯为溶剂，胡椒环与2‑氯乙胺在65℃以及催化剂条件下，一步法加成反应得到胡椒乙胺；第三步，以无水乙醇为溶剂，聚乙二醇和氢氧化钠为催化剂，邻苯二酚与二氯甲烷在60℃条件下，甲基化反应得到邻甲氧基苯酚；第四步，以乙腈为溶剂，三乙胺为缚酸剂，氯化镁为催化剂，邻甲氧基苯酚与多聚甲醛在65℃条件下，选择性甲酰化反应得到2‑羟基‑3‑甲氧基苯甲醛；第五步，2‑羟基‑3‑甲氧基苯甲醛与胡椒乙胺分别加入反应釜内,真空条件下，85℃，缩合反应25min，保温30min；降温后，继续投入镍基催化剂和溶剂，开启加压，加氢，升温至115℃，反应50min继续保温20min，产物降温至75℃，开启减压，蒸出部分溶剂；反应生成物加入盐酸，降温结晶，过滤得到结晶物；第六步，将盐酸盐缩合物晶体，加入热水中精制，除去杂质；第七步，将结晶物与乙二醛，在醋酸醋酐溶剂中，加入铜基催化剂，120℃条件下，保