一种盐酸小檗碱的合成制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113735847A(43)申请公布日2021.12.03(21)申请号202111064168.5(22)申请日2021.09.10(71)申请人四川大学地址610041四川省成都市武侯区人民南路三段17号申请人上海延安医药洋浦股份有限公司(72)发明人陈芬儿唐培李伟剑蒋龙(74)专利代理机构深圳市韦恩肯知识产权代理有限公司44375代理人李华双(51)Int.Cl.C07D455/03(2006.01)C07D317/58(2006.01)C07C45/64(2006.01)C07C47/575(2006.01)权利要求书3页说明书22页(54)发明名称一种盐酸小檗碱的合成制备方法(57)摘要本发明属于有机化学领域，涉及一种盐酸小檗碱的合成方法，包括：S1：用5‑卤代邻藜芦醛与胡椒乙胺制得N‑[2‑(3,4‑二亚氧基苯基‑5‑基)乙基]‑1‑(5‑卤代‑2,3‑二甲氧基苄基)甲亚胺；S2：制得2‑(3,4‑二亚氧基苯基)‑N‑(5‑溴‑2,3‑二甲氧基苄基)乙胺；S3：制得2‑(3,4‑二亚氧基苯基)‑N‑(5‑溴‑2,3‑二甲氧基苄基)乙胺盐酸盐；S4：制得12‑卤代小檗碱衍生物；S5：制得小檗碱。本发明摆脱应用副产物邻香兰素合成邻黎芦醛原料的制约，合成5‑取代邻藜芦醛与胡椒乙胺，并利用二者制备盐酸小檗碱，具有原料易得，反应条件温和，操作简便，化学收率高，成本低等优势。CN113735847ACN113735847A权利要求书1/3页1.一种盐酸小檗碱的合成方法，其特征在于，所述方法包括：S1：用5‑卤代邻藜芦醛，即化合物Ⅸ，与胡椒乙胺，即化合物Ⅷ，制得N‑[2‑(3,4‑二亚氧基苯基‑5‑基)乙基]‑1‑(5‑卤代‑2,3‑二甲氧基苄基)甲亚胺，即化合物Ⅶ；S2：用S1的化合物Ⅶ制得2‑(3,4‑二亚氧基苯基)‑N‑(5‑溴‑2,3‑二甲氧基苄基)乙胺，即化合物Ⅵ；S3：用S2的化合物Ⅵ制得2‑(3,4‑二亚氧基苯基)‑N‑(5‑溴‑2,3‑二甲氧基苄基)乙胺盐酸盐，即化合物Ⅴ；S4：用S3的化合物Ⅴ制得12‑卤代小檗碱衍生物，即化合物Ⅱ；S5：用S4的化合物Ⅱ制得小檗碱，即化合物Ⅰ。2.根据权利要求1所述的盐酸小檗碱的合成方法，其特征在于，所述盐酸小檗碱的合成方法，包括：S1：在除水剂的作用下，将所述化合物Ⅸ与所述化合物Ⅷ在有机溶剂中脱水缩合反应制得化合物Ⅶ；S2：在硼氢化物还原剂的作用下，在有机溶剂中还原S1所述的化合物Ⅶ制得化合物Ⅵ；S3：在盐酸乙醚的作用下，在有机溶剂中将S2所述的化合物Ⅵ成盐酸盐反应制得化合物Ⅴ；S4：用S3的化合物Ⅴ制得12‑卤代小檗碱衍生物，即化合物Ⅱ，包括：S41a：在质子酸的催化并添加除水剂的条件下，将S3所述的化合物Ⅴ与乙二醛单缩醛在有机溶剂中反应制得6‑(5‑溴‑2,3‑二甲氧苄基)‑5‑(二甲氧甲基)‑5,6,7,8‑四氢‑[1,3]二氧杂戊烷[4,5‑g]异喹啉，即化合物Ⅳ；S42a：在酸催化条件下，将S41a所述的化合物Ⅳ在有机溶剂中发生亲电反应关环制得12‑卤代二氢小檗碱，即化合物Ⅲ；S43a：将有机溶剂置于空气环境中，将S42a所述的化合物Ⅲ进行氧化芳构化反应制得化合物Ⅱ；S5：在钯碳催化及氢源的作用下，将S43a所述的化合物Ⅱ在碱参与下，于有机溶剂中发生氢化反应制得化合物Ⅰ。3.根据权利要求2所述的盐酸小檗碱的合成方法，其特征在于，在S41a所述的反应中，所用的质子酸为无水甲酸、无水乙酸、三氟乙酸、硫酸或盐酸乙醚溶液；所述化合物V：乙二醛单缩醛：质子酸的摩尔比为1：2～5：5～20；所用的除水剂为无水硫酸镁、无水硫酸钠或4AMS，且化合物V与除水剂的质量比为1：2～30；所述的有机溶剂包括四氢呋喃、乙醚、二氧六环、二氯甲烷、氯仿或1,2‑二氯乙烷中的至少一种；所述S41a的反应温度为25℃～50℃；反应时间为12～36h；在S42a所述的亲电取代反应中，所述酸为质子酸或路易斯酸；所述质子酸包括浓硫酸、浓盐酸、浓硝酸、磷酸或三氟甲烷磺酸中任一种；所述路易斯酸包括无水三氯化铝、无水三氯化铁、无水四氯化锡或无水氯化锌中任一种；2CN113735847A权利要求书2/3页化合物Ⅳ：酸的摩尔比为1：1.5～8；反应的溶剂包括甲酸、乙酸或丙酸中的至少一种；S42a所述的亲电取代反应的反应温度为‑20℃～50℃；反应时间为6～18h；在S43a所述的芳构化反应中，所用的有机溶剂包括四氢呋喃、甲醇、乙醚、二氧六环、二氯甲烷、氯仿或1,2‑二氯乙烷中的至少一种；S43a所述的芳构化反应的反应温度为25℃～50℃；反应时间为36～72h。4.根据权利要求1所述的盐酸小檗碱的合成方法，其特征在于，所述盐酸小檗碱的合