一种合成马烯雌酮的方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112830951A(43)申请公布日2021.05.25(21)申请号202110072508.2(22)申请日2021.01.20(71)申请人江苏诺维尔医药科技有限公司地址212400江苏省镇江市句容市宝华镇仙林东路10号招商国际E城219室(72)发明人郑婷芬(51)Int.Cl.C07J1/00(2006.01)权利要求书1页说明书5页(54)发明名称一种合成马烯雌酮的方法(57)摘要本发明是一种甾体药物马烯雌酮的合成方法。本方法从雌酚酮出发，经酚羟基以及C17位缩酮保护后，再经氧化并进一步脱氢得中间体II;还原脱氧后得中间体III；最后脱保护得最终产物马烯雌酮原料药。该方法步骤经济，共四步转化；总收率高达50%；原料相对廉价易得，整条工艺路线绿色安全，原料药质量高，纯度可达99.8%及以上，适宜工业化生产。CN112830951ACN112830951A权利要求书1/1页1.一种甾体药物马烯雌酮的合成方法，其特征在于，所述合成方法从雌酚酮开始，合成路线如下：2.根据权利要求1所述的甾体药物马烯雌酮的合成方法，其特征在于，雌酚酮C3位酚羟基以及C17位酮羰基的保护，其中，雌酚酮C3位酚羟基的保护基团(PG)为乙酰基、叔丁酰基、苯甲酰基、CBZ(苄氧羰基，O＝C‑OCH2Ph)、BOC(叔丁氧羰基)及对甲苯磺酰基(Ts)中的一种或几种，雌酚酮C3位酚羟基的保护方法为：加入卤代物或酸酐，在碱作用下，在有机溶剂中共热得C3位酚羟基保护中间体，C17位酮羰基的保护基为乙二醇缩酮，保护方法为：加入乙二醇，在酸或Lewis酸的作用下，有机溶剂中共热，经萃取、干燥、浓缩、重结晶，得C17位缩酮保护中间体。3.根据权利要求2所述的甾体药物马烯雌酮的合成方法，其特征在于，所述的卤代物为乙酰基、叔丁酰基、苯甲酰基、CBZ(苄氧羰基，O＝C‑OCH2Ph)、BOC(叔丁氧羰基)及对甲苯磺酰基(Ts)氯或相应的酸酐中的一种或几种，所述的碱为NaOH,KOH,Na2CO3,NaHCO3,K2CO3,KHCO3,2,4,6‑三甲基吡啶，2,6‑二甲基吡啶，4‑二甲氨基吡啶，吡啶，二异丙基胺、二异丙基乙基胺、三甲胺、三乙胺中的至少一种，所述的酸为硫酸，盐酸，三氟醋酸，对甲苯磺酸，BF3.Et2O中的一种或几种。4.根据权利要求2或3所述的甾体药物马烯雌酮的合成方法，其特征在于所述的化合物I与高价碘化合物，在有机溶剂中共热，经后处理得中间体II。5.根据权利要求4所述的甾体药物马烯雌酮的合成方法，其特征在于所述的高价碘化合物为2‑碘酰基苯甲酸(IBX)、戴斯‑马丁试剂(DMP)、高碘酸钠、五氧化二碘、碘酸、PhI(OAc)2、PhI(OCOCF3)2、PhIO、Zhdankin试剂、Togni试剂、中的至少一种，有机溶剂为四氢呋喃、1,4‑二氧六环、叔丁基甲醚、乙腈、N,N‑二甲基甲酰胺、二氯甲烷、1,2‑二氯乙烷、DMSO、H2O中的一种以及两种或多种溶剂的混合物。6.根据权利要求4所述的甾体药物马烯雌酮的合成方法，其特征在于所述的中间体II在锌粉和盐酸作用下在溶剂中反应，经后处理得中间体III。7.根据权利要求6所述的甾体药物马烯雌酮的合成方法，其特征在于所述的化合物III先与盐酸在二氧六环中共热，再用碳酸钾脱保护，经萃取、干燥、浓缩、重结晶，得马烯雌酮原料药。2CN112830951A说明书1/5页一种合成马烯雌酮的方法技术领域[0001]本发明属于甾体药物的生产工艺，特别是一种甾体药物马烯雌酮的合成方法。背景技术[0002]马烯雌酮，别名为(马)雌甾四烯酚酮、马烯雌甾酮、6,9‑二氢马萘雌(甾)酮；英文名为Equilin、1,3,5,7‑estratetraen‑3‑ol‑17‑one；Estra‑1,3,5(10),7‑tetraen‑17‑one,3‑hydroxy‑；(9S,13S,14S)‑3‑hydroxy‑13‑methyl‑9,11,12,14,15,16‑hexahydro‑6H‑cyclopenta[a]phenanthren‑17‑one；1,3,5,7‑Estratetraen‑3‑ol‑17‑one；7‑Dehydroestrone；1,3,5(10),7‑Estratetraen‑3‑ol‑17‑one；3‑Hydroxy‑1,3,5(10),7‑estratetraen‑17‑one；CAS号为474‑86‑2。它是结合雌激素中的一种主要成分。1941年上市的药物——结合雌激素(Conjugatedestrogens)的商品名为辉瑞制药的“倍美力”,该药物上市多年来,一直是雌激素替代治疗(Hormonereplacementtherap