一种四烯雌酮及其中间体的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113372403A(43)申请公布日2021.09.10(21)申请号202011563167.0(22)申请日2020.12.25(71)申请人上海药坦药物研究开发有限公司地址201315上海市浦东新区环桥路555弄26号1楼(72)发明人方国华洪辉意陈晓冬刘学军(74)专利代理机构上海弼兴律师事务所31283代理人王卫彬陈卓(51)Int.Cl.C07J9/00(2006.01)C07J1/00(2006.01)权利要求书3页说明书7页(54)发明名称一种四烯雌酮及其中间体的制备方法(57)摘要本发明公开了一种四烯雌酮及其中间体的制备方法。本发明的化合物3的制备方法包括下述步骤：将包含有机溶剂和化合物2的溶液加入烯丙基格氏试剂中进行格氏反应，得到化合物3即可。该方法收率高、纯度高、污染小、成本低廉，适合工业化。CN113372403ACN113372403A权利要求书1/3页1.一种化合物3的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：将包含有机溶剂和化合物2的溶液加入烯丙基格氏试剂中进行格氏反应，得到化合物3即可；2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的烯丙基格氏试剂为烯丙基溴化镁；和/或，所述的有机溶剂为四氢呋喃、1,4‑二氧六环或甲苯，例如四氢呋喃；和/或，所述的化合物2与所述的格氏试剂的摩尔比值为0.5～0.67，例如0.5～0.6，又例如0.56；和/或，所述的化合物2与所述的有机溶剂的质量体积比值为200～300g/L，例如220g/L～250g/L，例如236g/L；和/或，所述的烯丙基格氏试剂在所述的溶液与所述的烯丙基格氏试剂的混合液中的浓度为0.3～1mol/L，例如0.6mol/L；和/或，所述的格氏反应的温度为‑10～5℃，例如5～5℃，又例如‑5～0℃；和/或，所述的格氏反应的后处理步骤为淬灭、萃取、洗涤、重结晶；淬灭的溶剂优选饱和氯化铵溶液；萃取的溶剂优选二氯甲烷、乙酸乙酯或正己烷，例如二氯甲烷；洗涤的溶剂优选水；重结晶的溶剂优选酯类溶剂和烷烃类溶剂，例如乙酸乙酯和正己烷；乙酸乙酯和正己烷的体积比优选为5:1。3.如权利要求1所述的化合物3的制备方法，还可进一步包括下述步骤，其特征在于，在有机溶剂中，在催化剂的存在下，将化合物1与甲醇进行上保护反应，得到所述的化合物2即可；4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的催化剂为乙酰氯；和/或，所述的有机溶剂为四氢呋喃、1,4‑二氧六环或甲醇，例如甲醇；和/或，所述的催化剂与所述的化合物1的摩尔比值为0.05～0.2，例如0.1；和/或，所述的化合物1与所述的甲醇的质量体积比为100g/L～300g/L，例如150g/L～180g/L，又例如167g/L；和/或，所述的上保护反应的温度为‑5～5℃，例如0℃。5.一种化合物4的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤，在有机溶剂中，将化合物3与硫酸水溶液进行脱保护反应，得到化合物4即可；2CN113372403A权利要求书2/3页6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的化合物3的制备方法权利要求1‑4中任一项所述；和/或，所述的有机溶剂为四氢呋喃、1,4‑二氧六环、乙醇、乙腈或甲醇，例如四氢呋喃；和/或，所述的硫酸水溶液为质量百分比浓度为5％～20％的硫酸水溶液，例如10％的硫酸水溶液；和/或，所述的硫酸与所述的化合物3的质量比值为0.1～0.8，例如0.3；和/或，所述的化合物3与所述的有机溶剂的质量体积比为100g/L～300g/L，例如200g/L；和/或，所述的脱保护反应的温度为0～30℃，优选地1～10℃；和/或，所述的脱保护反应的后处理步骤为中和pH、萃取、洗涤、浓缩；调节pH的试剂优选碳酸钠溶液；萃取的溶剂优选二氯甲烷、乙酸乙酯或正己烷，例如二氯甲烷；洗涤的溶剂优选水。7.一种化合物2的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：在有机溶剂中，在催化剂的作用下，将化合物1与甲醇进行上保护反应，得到化合物2即可；所述的上保护反应的条件及操作均如权利要求4所述。8.一种化合物5的纯化方法，其特征在于，其包括如下步骤：将含化合物5粗品的溶液进行析晶，得到化合物5的纯品；所述的溶液的溶剂为酯类溶剂和烷烃类溶剂的混合溶剂；所述的化合物5粗品中化合物5的含量为85～95％；9.如权利要求8所示的纯化方法，其特征在于，所述的酯类溶剂为乙酸乙酯、乙酸丁酯或乙酸异丙酯，例如乙酸乙酯；和/或，所述的烷烃类溶剂为正己烷、正丙烷或正丁烷，例如正己烷；3CN113372403A权利要求书3/3页和/或，当所述的溶剂为乙酸乙酯和正己烷时，所述的乙酸乙酯和正己烷体积比为1:1～2；和/或，所述的溶剂与所述的化合物4的用量比值为3～