伏立康唑的合成工艺.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113354625A(43)申请公布日2021.09.07(21)申请号202110666581.2(22)申请日2021.06.16(71)申请人安徽普利药业有限公司地址246000安徽省安庆市高新技术产业开发区霞虹路58号申请人海南普利制药股份有限公司(72)发明人范敏华朱逸凡周胜军吴族悌施海峰陆翠军聂良邓(74)专利代理机构杭州恒翌专利代理事务所(特殊普通合伙)33298代理人王从友柯奇君(51)Int.Cl.C07D403/06(2006.01)权利要求书1页说明书6页附图1页(54)发明名称伏立康唑的合成工艺(57)摘要本发明公开了伏立康唑原料药的合成工艺，包括以下步骤：准备卤代乙基氟代嘧啶，并进行格氏反应；将2‑(2,4‑二氟苯基)‑3‑(1,2,4‑三唑‑1‑基)‑1,2‑丙二醇进行氧化，得到环氧丙烷化合物；将上述格氏试剂与环氧丙烷化合物混合，进行反应，得到伏立康唑。本发明提供的合成工艺能够简化反应步骤，无需使用钯碳进行脱氯氢解，缩短反应周期，此外，本发明还节约能耗、降低成本，并以较高收率获得伏立康唑及其消旋体。CN113354625ACN113354625A权利要求书1/1页1.伏立康唑的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：步骤1、准备卤代乙基氟代嘧啶，并进行格氏反应；步骤2、将2‑(2,4‑二氟苯基)‑3‑(1,2,4‑三唑‑1‑基)‑1,2‑丙二醇进行氧化，得到环氧丙烷化合物；步骤3、将步骤1所得的格氏试剂和所述环氧丙烷化合物混合，进行反应，得到伏立康唑。2.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤1中，所述卤代乙基氟代嘧啶优选为4‑(1‑卤代乙基)‑5‑氟嘧啶，卤代基可以为Cl‑、Br‑、I‑中的任一者，优选为Br‑，例如由4‑乙基‑5氟嘧啶与NBS反应得到；使用的金属镁为镁屑，优选进行预处理。3.根据权利要求1或2所述的合成工艺，其特征在于，步骤1中，使用的溶剂I为醚类和/或叔胺类，优选选自丙醚、丁醚、戊醚、异丙醚、异戊醚、苯甲醚、苯乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、N,N‑二甲苯胺和吡啶中的至少一者，优选在反应前对溶剂I进行预处理，反应温度为3560℃，优选为4555℃，优选在反应中加入引发剂。~~4.根据权利要求1至3之一所述的合成工艺，其特征在于，步骤2中不使用强氧化剂，优选使用负载型催化剂，所用载体选自氧化铝、氧化硅、活性炭和沸石分子筛中的至少一者。5.根据权利要求1至4之一所述的合成工艺，其特征在于，步骤2中，反应温度为30~80℃，优选为50~70℃；和/或反应压力为‑15~5MPa，优选为‑5~2MPa。6.根据权利要求1至5之一所述的合成工艺，其特征在于，步骤3包括以下分步骤：步骤3‑1、将环氧丙烷化合物溶解于离子液体，步骤3‑2、逐滴加入步骤1所得的格氏试剂，格氏试剂与环氧丙烷化合物的摩尔比为1：（1~3），反应得到伏立康唑消旋体。7.根据权利要求6所述的合成工艺，其特征在于，所述离子液体为碱性离子液体，优选为负载型碱性离子液体或二氧化硅枝载型碱性离子液体。8.根据权利要求6或7所述的合成工艺，其特征在于，环氧丙烷化合物与碱性离子液体的摩尔比为1：（5~20）。9.根据权利要求6至8之一所述的合成工艺，其特征在于，对伏立康唑消旋体进行拆分，得到伏立康唑，拆分剂优选为光学活性酸，包括但不限于(+)‑酒石酸、(+)‑樟脑酸、L‑(+)‑甘氨酸或L‑樟脑‑10‑磺酸及其加成盐。10.伏立康唑或其消旋体，根据权利要求1至9之一所述的工艺合成制备。2CN113354625A说明书1/6页伏立康唑的合成工艺技术领域[0001]本发明涉及药物合成领域，尤其是涉及伏立康唑原料药的合成工艺，特别涉及一种伏立康唑及其消旋体的制备。背景技术[0002]伏立康唑(voriconazole，VRC，UK109496)，其化学名为(2R,3S)‑2‑(2,4‑二氟苯基)‑3‑(5‑氟嘧啶－4‑基)‑1‑(1H‑1,2,4‑三唑‑1‑基)‑2‑丁醇，是美国辉瑞公司在氟康唑基础上合成的一种新型抗真菌药，主要用于进行性、有致命危险的免疫损害患者。由于伏立康睡抗真菌谱广、抗菌效力强，安全性好，且国内市场对抗真菌药物的需求增长迅速，因此市场前景巨大。[0003]现有的合成伏立康唑的方法或工艺一般是以2R,3S/2S,3R消旋体为关键中间体，使用特定的手性拆分试剂，如1R‑(‑)‑10‑樟脑磺酸，成盐拆分得到伏立康唑。然而，传统上用于制备伏立康唑或其中间体的方法工艺一般存在收率低、产物纯度不高等问题。[0004]因此，亟需一种操作简便、工艺可控、收率高、纯度高、适宜工业化生产的伏立康唑原料药的合成工艺，由此制备满足需求的伏立康唑及其