一种盐酸米诺环素的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112961067A(43)申请公布日2021.06.15(21)申请号202110158000.4(22)申请日2021.02.04(71)申请人台州达辰药业有限公司地址317016浙江省台州市临海市杜桥医化园区东海第五大道17号(72)发明人曹俊爽周魏魏谢彪张盛荣(74)专利代理机构杭州华鼎知识产权代理事务所(普通合伙)33217代理人何凯歌(51)Int.Cl.C07C231/12(2006.01)C07C237/26(2006.01)权利要求书2页说明书19页附图3页(54)发明名称一种盐酸米诺环素的合成方法(57)摘要本发明涉及一种盐酸米诺环素的合成方法，包括步骤：(1)在第一有机溶剂中，在钯金属络合物存在下，去甲基金霉素与胺化试剂反应，得到7‑胺基‑6‑去甲基四环素；(2)在第二有机溶剂中，在第一酸试剂和第一催化剂存在下，7‑胺基‑6‑去甲基四环素发生脱羟基反应，得到7‑胺基‑6‑去甲基‑6‑脱氧四环素；(3)在第三有机溶剂中，在第二酸试剂和第二催化剂存在下，7‑胺基‑6‑去甲基‑6‑脱氧四环素与烷基化试剂发生烷基化反应，得到盐酸米诺环素。本发明方法制备的盐酸米诺环素的具有合成工艺简单、高收率、高纯度且易于规模化的优势。CN112961067ACN112961067A权利要求书1/2页1.一种盐酸米诺环素的合成方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：(1)在第一有机溶剂中，在钯金属络合物存在下，去甲基金霉素与胺化试剂反应，得到7‑胺基‑6‑去甲基四环素；(2)在第二有机溶剂中，在第一酸试剂和第一催化剂存在下，7‑胺基‑6‑去甲基四环素发生脱羟基反应，得到7‑胺基‑6‑去甲基‑6‑脱氧四环素；(3)在第三有机溶剂中，在第二酸试剂和第二催化剂存在下，7‑胺基‑6‑去甲基‑6‑脱氧四环素与烷基化试剂发生烷基化反应，得到盐酸米诺环素。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述的第一有机溶剂选自下组：三乙胺、DMF(N,N‑二甲基甲酰胺)、DMA(N,N‑二甲基乙酰胺)、NMP(N‑甲基吡咯烷酮)，或其组合；所述步骤(1)中，所述的钯金属络合物选自下组：四(三苯基膦)钯、三(双亚苄基丙酮)二钯、双(三苯基膦)二氯化钯、苄基双(三苯基膦)氯化钯，或其组合；和/或所述步骤(1)中，所用的胺化试剂选自下组：氨水、氨气、液氨，或其组合。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的反应在氢气的气氛下进行，所述的氢气压力为2～5MPa，较佳地2.5‑3.5MPa，更佳地3.0MPa。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述的反应得到的反应液经第一分离纯化得到7‑胺基‑6‑去甲基四环素；所述的第一分离纯化包括步骤：2CN112961067A权利要求书2/2页将反应得到的反应液加入到醇溶剂中，结晶，得到晶体经干燥得到7‑胺基‑6‑去甲基四环素；所述的醇溶剂选自下组：甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇，或其组合；所述结晶的温度为‑10℃至0℃，更佳地‑7℃至‑3℃，最佳地‑5℃。5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(2)中，所述的第二有机溶剂选自下组：甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、庚醇，或其组合；所述的步骤(2)中，所述第一催化剂包括铑炭催化剂；和/或所述的步骤(2)中，所述的第一酸试剂选自下组：甲烷磺酸、硫酸、盐酸、对甲苯磺酸，或其组合。6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的反应在氢气的气氛下进行，所述的氢气压力为2～5MPa，较佳地2‑3MPa，更佳地2.5MPa。7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(2)中，所述的反应得到的反应液经第二分离纯化得到7‑胺基‑6‑去甲基‑6‑脱氧四环素；所述的第二分离纯化包括步骤：将反应得到的反应液过滤，滤液加入到水中，调节pH至6.8～7.2，得到上样液，将上样液上柱于HP‑20大孔吸附树脂柱，依次用水、甲醇进行洗脱，收集甲醇洗脱液，浓缩，干燥得到产物7‑胺基‑6‑去甲基‑6‑脱氧四环素。8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(3)中，所述的第三有机溶剂选自下组：甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、庚醇，或其组合；所述的步骤(3)中，所用的烷基化试剂包括甲醛、硫酸二甲酯、和碘甲烷中的一种或多种；所述的步骤(3)中，所述的第二催化剂包括Pd/C催化剂；和/或所述的步骤(3)中，所述的第二酸试剂选自下组：硫酸、盐酸，或其组合。9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(3)中，所述的反应在氢气的气氛下进行，所述的氢气压力为0.5‑1.5MPa，较佳地0.6‑1.0MPa，更佳地0.8MPa。10.如权利要求