2,5-二氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬烷及其盐的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113200997A(43)申请公布日2021.08.03(21)申请号202110494309.0(22)申请日2021.05.07(71)申请人上海合全医药有限公司地址200131上海市浦东新区自由贸易试验区意威路31弄4号厂房(72)发明人周强张大为孙春于凌波徐学芹毛延军董径超马汝建徐艳白有银焦家盛兰倩倩高明飞姚宝元赵廷谭汝鹏王曦贾涛魏昕睿(74)专利代理机构上海浦一知识产权代理有限公司31211代理人郑权(51)Int.Cl.C07D498/10(2006.01)权利要求书2页说明书4页(54)发明名称2,5-二氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬烷及其盐的合成方法(57)摘要本发明公开一种2,5‑二氧杂‑8‑氮杂螺[3.5]壬烷的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：第一步，化合物1在惰性氛围和第一反应溶剂中，在第一碱作用下与氯碘甲烷反应，得到化合物2；第二步，化合物2在惰性氛围和第二反应溶剂中，经还原剂还原，得到化合物3；第三步，化合物3在第二碱的作用下发生分子内环合，得到化合物4；第四步，化合物4经催化氢化脱去Cbz保护基，得到化合物5，即2,5‑二氧杂‑8‑氮杂螺[3.5]壬烷。本发明的方法具有原料易得，操作方便，反应安全，易于控制，适合放大，路线短，总体收率较高，适合工业化生产等优点。CN113200997ACN113200997A权利要求书1/2页1.一种2,5‑二氧杂‑8‑氮杂螺[3.5]壬烷的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：第一步，化合物1在惰性氛围和第一反应溶剂中，在第一碱作用下与氯碘甲烷反应，得到化合物2；第二步，化合物2在惰性氛围和第二反应溶剂中，经还原剂还原，得到化合物3；第三步，化合物3在第二碱的作用下发生分子内环合，得到化合物4；第四步，化合物4经催化氢化脱去Cbz保护基，得到化合物5；反应式如下：其中，所述第一反应溶剂选自无水的四氢呋喃、甲基叔丁基醚、N,N‑二甲基甲酰胺、或甲苯中的任意一种或多种；所述第一碱选自二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基钠、六甲基二硅基氨基钾、叔丁醇钾或氢化钠；所述第二反应溶剂选自无水的四氢呋喃、甲基叔丁基醚、或甲苯中的任意一种或多种；所述还原剂选自硼氢化锂；所述第二碱选自叔丁醇钾。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，还包括：第五步，将所述第四步得到的化合物5与酸在有机溶剂中混合，搅拌反应，得到化合物5的盐。3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述第一步中，控制温度‑80℃～0℃，化合物1与氯碘甲烷、第一反应溶剂混合，再加入第一碱，搅拌反应。4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述第一步中，化合物1、第一碱与氯碘甲烷三者的投料摩尔比为1：(1～5)：(1～5)；优选地，化合物1、第一碱与氯碘甲烷三者的投料摩尔比为1：(1.05～3)：(1.05～3)；更优选地，化合物1、第一碱与氯碘甲烷三者的投料摩尔比为1：(1.1～2.0)：(1.1～2.0)。5.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述第一步中，还加入相转移催化剂；所述相转移催化剂为冠醚。6.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述第二步中，控制反应温度‑5～20℃将还原剂加入至化合物2的第二反应溶剂的溶液中，加入完毕后，升温至25℃～60℃，搅拌反应。7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述第二步中，化合物2与还原剂的投料摩尔2CN113200997A权利要求书2/2页比为1：(1～5)；优选地，化合物2与还原剂的投料摩尔比为1：(1.1～4)；更优选地，化合物2与还原剂的投料摩尔比为1：(1.5～3)。8.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述第三步中，将第二碱加入至化合物3的溶液中，在30℃至回流温度下搅拌反应；所述第三步的反应溶剂选自叔丁醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、或N,N‑二甲基甲酰胺中的任意一种或多种。9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述第三步中，化合物3与第二碱的投料摩尔比为1：(1～5)；优选地，化合物3与第二碱的投料摩尔比为1：(1.1～3)；更优选地，化合物3与第二碱的投料摩尔比为1：(1.2～2)。10.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述第四步中，将化合物4在20～100psi氢气压力和20℃～50℃下催化氢化反应。11.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述第五步中，所述酸选自氯化氢、溴化氢、醋酸、草酸、马来酸、柠檬酸、枸橼酸、或富马酸；所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、或四氢呋喃。3CN113200997A说明书1/4页2,5‑二氧杂‑8‑氮杂螺[3.5]壬烷及其盐的合成方法技术领域[0001]本发明涉及化学合成