一种N-乙酰-肌肽的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113200919A(43)申请公布日2021.08.03(21)申请号202110546904.4(22)申请日2021.05.19(71)申请人深圳瑞德林生物技术有限公司地址518000广东省深圳市南山区粤海街道麻岭社区高新中一道10号深圳生物孵化基地2号楼1层101室(72)发明人黎露露于铁妹潘俊锋刘建其他发明人请求不公开姓名(74)专利代理机构深圳市深佳知识产权代理事务所(普通合伙)44285代理人王兆林(51)Int.Cl.C07D233/64(2006.01)权利要求书1页说明书5页(54)发明名称一种N-乙酰-肌肽的合成方法(57)摘要本发明涉及药物合成技术领域，特别涉及一种N‑乙酰‑肌肽的合成方法。该方法包括如下步骤：以聚乙二醇为溶剂，β‑丙氨酸与缩合试剂发生第一反应；在碱性条件下，所得第一反应产物与组氨酸发生第二反应；所得第二反应产物与乙酰化试剂发生第三反应，得到N‑乙酰‑肌肽。本法采用多组分一锅法反应，方法新颖、过程简单，降低反应成本；反应溶剂为聚乙二醇，相对于挥发性的有机溶剂，聚乙二醇拥有难挥发、无毒、可生物降解、对环境友好等优点；组氨酸、丙氨酸为天然氨基酸，价格比较便宜，且没有进行官能团保护直接缩合，合成成本很低；反应结束后加入甲基叔丁基醚产物直接析出来，后处理简便，收率高。CN113200919ACN113200919A权利要求书1/1页1.一种N‑乙酰‑肌肽的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤(1)：以聚乙二醇为溶剂，β‑丙氨酸与缩合试剂发生第一反应；步骤(2)：在碱性条件下，所得第一反应产物与组氨酸发生第二反应；步骤(3)：所得第二反应产物与乙酰化试剂发生第三反应，得到N‑乙酰‑肌肽。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述聚乙二醇为PEG‑100、PEG‑200、PEG‑300、PEG‑400、PEG‑500、PEG‑600、PEG‑700、PEG‑800、PEG‑900、PEG‑1000中的一种或几种。3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述缩合试剂为HOSu、HONB、HOBt、HBTU、HATU、DIC、DCC、EDCI、T3P中的一种或几种。4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中制造所述碱性条件的试剂选自但不限于磷酸钾、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠。5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述乙酰化试剂为乙酰氯和/或乙酸酐。6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，β‑丙氨酸、组氨酸、乙酰化试剂的摩尔比为10：(8～50)：(1～100)。7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述合成方法为多组分一锅法，所述合成方法的反应温度为15～30℃。8.根据权利要求1至7中任一项所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)之后还包括结晶纯化的步骤。9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述结晶纯化的试剂为甲基叔丁基醚。10.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于，所述结晶纯化具体为：调节步骤(3)所得第三反应产物溶液的pH至4‑5，加入甲基叔丁基醚析出固体，过滤得粗品，粗品再经重结晶。2CN113200919A说明书1/5页一种N‑乙酰‑肌肽的合成方法技术领域[0001]本发明涉及药物合成技术领域，特别涉及一种N‑乙酰‑肌肽的合成方法。背景技术[0002]绿色化学原则是在合成中避免使用有毒试剂、溶剂，实现废料最小化、消除不必要的中间步骤，并且最大限度地减少能源的使用量。其中有机溶剂用量的显著减少，已经发展成为一个高度活跃的研究领域。由于其绿色化学特征，近年来有机化学科学家实现了从容易获得的起始材料高效地构建具有生物活性结构的复杂分子。这种改造不仅高效、产量高、选择性强，而且对环境友好。为了进一步实现这些目标，研究人员转向了多组分一锅法反应。多组分反应因它们可用于合成具有结构多样性和高原子经济性的小分子化合物，在绿色化学发展中发挥重要作用。[0003]多组分反应(MCRs)是三种或三种以上简单易得的原料反应加入一个反应中，不需要分离中间体，直接得到结构复杂的分子，且在最终产物结构中含有加入的原料片段的合成方法。[0004]N‑乙酰基‑肌肽，化学名为N‑乙酰‑β‑丙氨酰‑组氨酸(N‑Acetyl‑β‑Alanyl‑Histidine)，白色晶体粉末，分子式为C11H16N4O4，精确质量268.12，分子量268.27，化学结构式为：[0005][0006]N‑乙酰基‑肌肽是一种人体肌肉组织内存在的天然抗氧化活性物质，有报道将其开发成滴眼液用于治疗白内障。近年来，有研究表明N‑乙酰基‑肌肽具有抗除皱纹、防老化和修复皮肤损伤等作用，且没有毒副