一种乙酸阿比特龙酯杂质的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113292624A(43)申请公布日2021.08.24(21)申请号202110456029.0(22)申请日2021.04.26(71)申请人四川伊诺达博医药科技有限公司地址620000四川省眉山市经济开发区新区西部药谷玉兰路13号(72)发明人斯涛万华林强周平张菊华王婷岳利剑徐国燕肖萍赵茂先(74)专利代理机构成都高远知识产权代理事务所(普通合伙)51222代理人李高峡张娟(51)Int.Cl.C07J43/00(2006.01)权利要求书2页说明书7页附图3页(54)发明名称一种乙酸阿比特龙酯杂质的合成方法(57)摘要本发明提供了一种式V所示的乙酸阿比特龙酯杂质的合成方法，以阿比特龙为原料，通过氧化反应、插羰反应、缩合反应和甲基化反应合成得到式V所示化合物。通过本发明方法能够便捷地合成该杂质，收率高，纯度高，可作为对乙酸阿比特龙酯产品进行杂质检验的标准品，能够通过HPLC进行检测，有利于在商业化生产时对乙酸阿比特龙酯产品进行质量控制，具有优异的应用前景。CN113292624ACN113292624A权利要求书1/2页1.式V所示乙酸阿比特龙酯杂质的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)阿比特龙和氧化剂反应得到化合物I；(2)化合物I在碱作用下与活化剂反应得到化合物II；(3)化合物II在催化剂作用下与CO发生插羰反应得到化合物III；(4)化合物III与在缩合剂作用下得到化合物IV；(5)化合物IV与甲基化亲核试剂反应得到化合物V；反应式如下：其中，M为三氟甲磺酰基或甲磺酰基，Y为氢或2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述氧化剂为草酰氯/二甲亚砜、戴斯‑马丁试剂、氯铬酸吡啶盐、Jones试剂或次氯酸钠；和/或步骤(2)所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶或N,N‑二异丙基乙胺；所述化合物I、活化剂和碱的摩尔比为1:(1～3):(2～5)；和/或步骤(3)所述催化剂为钯碳催化剂和配体；所述化合物II、钯碳催化剂、配体的摩尔比为1:(0.1～0.3):(0.1～0.5)；和/或步骤(4)所述缩合剂为CDI、EDCI、HOBT、HATU或HBTU；化合物III、和缩合剂的摩尔比为1:(1～5):(1～5)；和/或步骤(5)所述甲基化亲核试剂为甲基锂或格氏试剂，所述格氏试剂为甲基氯化镁、甲基溴化镁、甲基碘化镁；化合物IV与亲核试剂的摩尔比为1:(1～6)。3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述氧化剂为草酰氯/二甲亚砜；所述阿比特龙、草酰氯、二甲亚砜的摩尔比为1:(2～5):(3～8)；优选为1:3:5；和/或步骤(2)所述化合物I、活化剂和碱的摩尔比为1:2:3；和/或步骤(3)所述钯碳催化剂为Pd(OAc)2、PdCl2、Pd(dppf)Cl2或Pd2(dba)3，所述配体2CN113292624A权利要求书2/2页为Ph3P、Et3P、DPPF或DPPP；所述化合物II和钯碳催化剂、配体的摩尔比为1:1:2；和/或步骤(4)所述化合物III、和缩合剂的摩尔比为1:1.2:1.2；和/或步骤(5)所述甲基化亲核试剂为甲基锂；化合物IV与亲核试剂的摩尔比为1:2。4.如权利要求1～3任一项所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述反应条件是：在有机溶剂中，‑10～‑80℃反应1～5h。5.如权利要求1～3任一项所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)所述反应条件是：在有机溶剂中，0～50℃反应2～8h。6.如权利要求1～3任一项所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)所述反应条件是：在有机溶剂中，25～100℃反应2～8h。7.如权利要求1～3任一项所述的合成方法，其特征在于，步骤(4)所述反应条件是：在有机溶剂中，0～50℃反应2～8h。8.如权利要求1～3任一项所述的合成方法，其特征在于，步骤(5)所述反应条件是：在有机溶剂中，0～50℃反应0.5～5h。9.权利要求1～8所述的方法制得的化合物V作为乙酸阿比特龙酯杂质检验标准品的用途。10.一种检测乙酸阿比特龙酯中的杂质的HPLC方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)称取待测乙酸阿比特龙酯样品、权利要求1～8制备的式V所示化合物标准品，分别加稀释剂甲醇溶解得到样品溶液和标准品溶液；(2)分别将样品溶液、标准品溶液注入高效液相色谱仪检测，色谱条件如下：色谱柱：C18色谱柱；流动相：流动相A为乙腈和甲醇，乙腈和甲醇的体积比为3:1；流动相B为水；按照下表程序梯度洗脱：表中A％表示A相占流动相的体积，B％表示B相占流动相的体积。3CN113292624A说明书1/7页一种乙酸阿比特龙酯杂质的合成方法技术领域[0001]本发明属于化学合成领