一锅法制备氯碘羟喹和双碘喹啉的方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113292492A(43)申请公布日2021.08.24(21)申请号202110648092.4(22)申请日2021.06.10(71)申请人常州工程职业技术学院地址213164江苏省常州市武进区滆湖中路33号(72)发明人江雨佳贺新陈蕾高长娜王铭扬周海平(74)专利代理机构南京知识律师事务所32207代理人高桂珍(51)Int.Cl.C07D215/28(2006.01)权利要求书2页说明书9页(54)发明名称一锅法制备氯碘羟喹和双碘喹啉的方法(57)摘要本发明公开了一锅法制备氯碘羟喹和双碘喹啉的方法，有效解决了如下问题：(1)解决了无导向基团，先C5卤代再C7碘代时，由于羟基为邻对位定位基，反应产物中异构体比例过高的问题，也加大了纯化的难度；(2)解决了无导向基团，先C7碘代再C5卤代时，在第一步C7位碘代反应收率偏低的问题(66％)，后续虽然可以获得C5位卤代产物，但总收率仅60％左右，即本发明方法有效克服了上述两种方法普遍存在的原子经济性差，反应条件苛刻，后处理步骤繁琐等不足，为氯碘羟喹和双碘喹啉的制备提供了一种高效的合成方法，该方法具有绿色环保、原子经济、操作简单和易于放大等特点。CN113292492ACN113292492A权利要求书1/2页1.一锅法制备氯碘羟喹和双碘喹啉的方法，其特征在于，包括如下步骤：S1：在一定的反应温度下，以8‑羟基喹啉(化合物Ⅱ)和醋酸酐为原料，于醋酸中反应一定时间，反应液经减压浓缩，得到喹啉‑8‑基乙酸酯(化合物Ⅲ)；S2：在一定的反应温度下，以步骤S1所制备的喹啉‑8‑基乙酸酯(化合物Ⅲ)和二卤海因为原料，在相转移催化剂存在下于水相中搅拌反应一定时间，反应液经过滤、冰水洗涤，得到5‑卤代喹啉‑8‑基乙酸酯(化合物Ⅳ)；S3：在一定的反应温度下，将步骤S2所制备的5‑卤代喹啉‑8‑基乙酸酯(化合物Ⅳ)于盐酸水溶液中水解反应一定时间，得到含有5‑卤代喹啉‑8醇的反应液，将5‑卤代喹啉‑8醇萃取至有机相萃取剂中；S4：将步骤S3中含有5‑卤代喹啉‑8醇的有机相萃取剂与N‑碘代丁二酰亚胺(NIS)取代反应，有机相反应液减压浓缩至干、重结晶，得到氯碘羟喹或双碘喹啉(化合物Ⅰ)，化学反应式如下：步骤S2中，所述的二卤海因为二氯海因、二碘海因中的一种，所述的相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、苄基三乙基氟化铵、苄基三乙基溴化铵、甲基三辛基氯化铵、苄基三甲基氢氧化铵中的一种。2.如权利要求1所述的一锅法制备氯碘羟喹和双碘喹啉的方法，其特征在于，所述步骤S2中，相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵。3.如权利要求1所述的一锅法制备氯碘羟喹和双碘喹啉的方法，其特征在于，所述步骤S3中，有机相萃取剂为三氯甲烷；所述步骤S4中，重结晶所用的溶剂为乙醇、甲醇、水、丙酮、醋酸中的一种。4.如权利要求3所述的一锅法制备氯碘羟喹和双碘喹啉的方法，其特征在于，所述步骤S4中，重结晶所用的溶剂为醋酸。5.如权利要求1所述的一锅法制备氯碘羟喹和双碘喹啉的方法，其特征在于，所述步骤S1中，8‑羟基喹啉(化合物Ⅱ)和醋酸酐的摩尔投料比为1:1～15；所述步骤S2中，喹啉‑8‑基乙酸酯(化合物Ⅲ)、二卤海因和相转移催化剂的摩尔投料比为1:0.5～2:0.1～1；所述步骤S4中，5‑卤代喹啉‑8‑基乙酸酯(化合物Ⅳ)与N‑碘代丁二酰亚胺(NIS)的摩尔投料比为1:1～5。6.如权利要求5所述的一锅法制备氯碘羟喹和双碘喹啉的方法，其特征在于，所述步骤S1中，8‑羟基喹啉(化合物Ⅱ)和醋酸酐的摩尔投料比为1:10～15；所述步骤S2中，喹啉‑8‑基乙酸酯(化合物Ⅲ)、二卤海因和相转移催化剂的摩尔投料比为1:0.5～0.7:0.2～0.3；所述步骤S4中，5‑卤代喹啉‑8‑基乙酸酯(化合物Ⅳ)与N‑碘代丁二酰亚胺(NIS)的摩尔投料比为1:1～1.5。7.如权利要求1所述的一锅法制备氯碘羟喹和双碘喹啉的方法，其特征在于，所述步骤S1中，反应温度为常压回流，反应时间为1～24h；所述步骤S2中，反应温度为0～100℃，反应2CN113292492A权利要求书2/2页时间为1～24h；所述步骤S3中，水解反应温度为常压回流，水解反应时间为1～2h；所述步骤S4中，取代反应温度为0～100℃，取代反应时间为1～12h。8.如权利要求7所述的一锅法制备氯碘羟喹和双碘喹啉的方法，其特征在于，所述步骤S1中，反应时间为1～5h；所述步骤S2中，反应温度为25～50℃，反应时间为1～12h；所述步骤S3中，水解反应温度为常压回流，水解反应时间为1h；所述步骤S4中，取代反应温度为25～50℃，取代反应时间为1～3h。9.如权利要求1所述的一锅法制