一种甲氧氯普胺双胺新杂质的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113717079A(43)申请公布日2021.11.30(21)申请号202111156605.6(22)申请日2021.09.30(71)申请人内蒙古康普药业有限公司地址024000内蒙古自治区赤峰市元宝山区赤峰市资源型城市经济转型开发试验区办公楼325室(72)发明人王姝殷晓伟(74)专利代理机构常州市权航专利代理有限公司32280代理人黄晶晶(51)Int.Cl.C07C273/18(2006.01)C07C275/42(2006.01)权利要求书1页说明书5页附图1页(54)发明名称一种甲氧氯普胺双胺新杂质的制备方法(57)摘要本发明公开了一种通过成脲反应实现一步制备甲氧氯普胺双胺新杂质的方法。该制备方法操作方便、成本低廉、产品具有较高收率，制备得到的甲氧氯普胺双胺新杂质纯度大于99%，可以作为对照品用于甲氧氯普胺的质量研究。CN113717079ACN113717079A权利要求书1/1页1.一种甲氧氯普胺双胺新杂质的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：甲氧氯普胺在碱性试剂和成脲试剂存在下，与N,N‑二乙基乙二胺反应生成式I化合物，2.根据权利要求1所述的甲氧氯普胺双胺新杂质的制备方法，其特征在于，所述碱性试剂为吡啶、三乙胺、DIPEA、DMAP或N‑甲基吗啉中的一种或几种；所述碱性试剂与甲氧氯普胺的摩尔比为1:1～2:1。3.根据权利要求1所述的甲氧氯普胺双胺新杂质的制备方法，其特征在于，所述成脲试剂为氯甲酸苯酯、氯甲酸对硝基苯酯、三光气或碳酸双(五氟苯基)酯中的一种或几种；所述成脲试剂与甲氧氯普胺的摩尔比为1:1～2:1。4.根据权利要求1所述的甲氧氯普胺双胺新杂质的制备方法，其特征在于，所述N,N‑二乙基乙二胺与甲氧氯普胺的摩尔比为1:1～3:1。5.根据权利要求1所述的甲氧氯普胺双胺新杂质的制备方法，其特征在于，反应溶剂为THF、DMF、乙腈、二氯甲烷或三氯甲烷中的一种或几种。6.根据权利要求5所述的甲氧氯普胺双胺新杂质的制备方法，其特征在于，反应溶剂为THF与DMF的混合溶剂；所述THF与DMF的体积比为10:1～30:1。7.根据权利要求1所述的甲氧氯普胺双胺新杂质的制备方法，其特征在于，反应温度为‑10℃～40℃。8.根据权利要求7所述的甲氧氯普胺双胺新杂质的制备方法，其特征在于，成脲试剂加入时的反应温度为‑10℃～5℃；加入N,N‑二乙基乙二胺后的反应温度为20℃～40℃。9.根据权利要求1所述的甲氧氯普胺双胺新杂质的制备方法，其特征在于，还包括萃取、干燥、浓缩、重结晶步骤。10.根据权利要求9所述的甲氧氯普胺双胺新杂质的制备方法，其特征在于，所述重结晶使用的溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或几种。2CN113717079A说明书1/5页一种甲氧氯普胺双胺新杂质的制备方法技术领域[0001]本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种甲氧氯普胺双胺新杂质的制备方法。背景技术[0002]甲氧氯普胺，又名氯普胺，英文名为metoclopramide，分子式是C14H22ClN3O2，分子量为299.7964，CAS登记号为364‑62‑5，白色至淡黄色结晶性粉末，有强大的中枢性镇吐作用。[0003]甲氧氯普胺可用于因脑部肿瘤手术、肿瘤的放疗及化疗、脑外伤后遗症、急性颅脑损伤以及药物所引起的呕吐。对于胃胀气性消化不良、食欲不振、嗳气、恶心、呕吐也有较好的疗效，也可用于海空作业引起的呕吐及晕车(船)。除此之外，甲氧氯普胺亦可减轻钡餐检查时的恶心、呕吐反应，促进钡剂通过；或十二指肠插管前服用，有助于顺利插管；或用于胆道疾病和慢性胰腺炎的辅助治疗。[0004]申请人采用的甲氧氯普胺原料药合成路线如下：[0005][0006]在合成过程中发现有未知的杂质，通过对IM2物料的结晶和母液分离富集，得到一个全新的杂质，如式I所示：[0007][0008]在新药研发过程中，药物的杂质含量将直接影响到药物的疗效和毒副作用，因此控制杂质限度、提高纯度对于保证药物的安全性、有效性和质量可控性至关重要。故本发明进一步开发了甲氧氯普胺双胺新杂质的制备方法，以便实现对药物更严格的质量控制。发明内容[0009]本发明要解决的技术问题是提供一种甲氧氯普胺双胺新杂质的制备方法，制备的甲氧氯普胺双胺新杂质纯度大于99％，可以作为对照品用于甲氧氯普胺的质量研究。[0010]本发明提供了一种如式Ⅰ所示的甲氧氯普胺双胺新杂质的制备方法，其特征在于包括如下步骤：甲氧氯普胺在碱性试剂和成脲试剂存在下，与N,N‑二乙基乙二胺反应生成式I化合物，3CN113717079A说明书2/5页[0011][0012]进一步的，所述碱性试剂为吡啶、三乙胺、DIPEA、DMAP或N‑甲基吗啉中