一种甲氧氯普胺双氯新杂质的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113773219A(43)申请公布日2021.12.10(21)申请号202111156167.3(22)申请日2021.09.30(71)申请人内蒙古康普药业有限公司地址024000内蒙古自治区赤峰市元宝山区赤峰市资源型城市经济转型开发试验区办公楼325室(72)发明人殷晓伟王姝(74)专利代理机构常州市权航专利代理有限公司32280代理人黄晶晶(51)Int.Cl.C07C231/02(2006.01)C07C237/34(2006.01)权利要求书1页说明书6页附图1页(54)发明名称一种甲氧氯普胺双氯新杂质的制备方法(57)摘要本发明公开了一种通过氯代反应、水解反应、酰胺化反应制备甲氧氯普胺双氯新杂质的方法。本发明的制备方法具有操作简便、成本低廉且收率较高等优点，制备得到的甲氧氯普胺双氯新杂质纯度大于99%，可以作为对照品用于甲氧氯普胺的质量研究。CN113773219ACN113773219A权利要求书1/1页1.一种甲氧氯普胺双氯新杂质的制备方法，其特征在于，包括如下反应步骤：(1)式II化合物与氯代试剂反应生成式III化合物；(2)式III化合物与碱性试剂反应生成式IV化合物；(3)式IV化合物在CDI存在下，与N,N‑二乙基乙二胺反应生成式I化合物。2.根据权利要求1所述的甲氧氯普胺双氯新杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的氯代试剂选自Cl2、Cl2O、S2Cl2、SO2Cl2、t‑BuOCl或NCS中的一种或几种；所述氯代试剂与式II化合物的摩尔比为1:1～3:1。3.根据权利要求2所述的甲氧氯普胺双氯新杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的氯代试剂选自NCS；所述氯代试剂与式II化合物的摩尔比为2:1。4.根据权利要求1所述的甲氧氯普胺双氯新杂质的制备方法，其特征在于，任选地，所述步骤(1)中还包括用四氢呋喃/石油醚重结晶步骤；所述四氢呋喃与石油醚的体积比为5:10～5:20。5.根据权利要求1所述的甲氧氯普胺双氯新杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的碱性试剂为LiOH、NaOH或KOH中的一种或几种；所述碱性试剂与式III化合物的摩尔比为2:1～4:1。6.根据权利要求1所述的甲氧氯普胺双氯新杂质的制备方法，其特征在于，任选地，所述步骤(2)中还包括pH调节、加水打浆、过滤、加乙醇/水重结晶步骤。7.根据权利要求6所述的甲氧氯普胺双氯新杂质的制备方法，其特征在于，所述pH调节至4～6。8.根据权利要求1所述的甲氧氯普胺双氯新杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中的反应溶剂为乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、N,N‑二甲基甲酰胺或N,N‑二甲基乙酰胺中的一种或几种。9.根据权利要求1所述的甲氧氯普胺双氯新杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中CDI、N,N‑二乙基乙二胺与式IV化合物的摩尔比为1～1.5:1～1.5:1。10.根据权利要求1所述的甲氧氯普胺双氯新杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)的反应温度为70℃～100℃；所述步骤(2)的反应温度为0℃至体系回流温度；所述步骤(3)的反应温度为0℃至体系回流温度。2CN113773219A说明书1/6页一种甲氧氯普胺双氯新杂质的制备方法技术领域[0001]本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种甲氧氯普胺双氯新杂质的制备方法。背景技术[0002]甲氧氯普胺，又名氯普胺，英文名为metoclopramide，分子式是C14H22ClN3O2，分子量为299.7964，CAS登记号为364‑62‑5，白色至淡黄色结晶性粉末，有强大的中枢性镇吐作用。[0003]甲氧氯普胺可用于因脑部肿瘤手术、肿瘤的放疗及化疗、脑外伤后遗症、急性颅脑损伤以及药物所引起的呕吐。对于胃胀气性消化不良、食欲不振、嗳气、恶心、呕吐也有较好的疗效，也可用于海空作业引起的呕吐及晕车(船)。除此之外，甲氧氯普胺亦可减轻钡餐检查时的恶心、呕吐反应，促进钡剂通过；或十二指肠插管前服用，有助于顺利插管；或用于胆道疾病和慢性胰腺炎的辅助治疗。[0004]申请人采用的甲氧氯普胺原料药合成路线如下：[0005][0006]在合成过程中发现有未知的杂质，通过对IM2物料的结晶和母液分离富集，得到一个全新的杂质，如式I所示。[0007][0008]在新药研发过程中，药物的杂质含量将直接影响到药物的疗效和毒副作用，因此控制杂质限度、提高纯度对于保证药物的安全性、有效性和质量可控性至关重要。故本发明进一步开发了甲氧氯普胺双氯新杂质的制备方法，以便实现对药物更严格的质量控制。发明内容[0009]本发明要解决的技术问题是提供一种甲氧氯普胺双氯新杂质的制备方法，制备的甲氧氯普胺双氯新杂质纯度大于