铑催化合成手性3,3-二取代异吲哚啉酮类化合物的方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113735756A(43)申请公布日2021.12.03(21)申请号202010473407.1(22)申请日2020.05.29(71)申请人陕西师范大学地址710062陕西省西安市长安南路199号(72)发明人郑光范孙佳琼田荣李兴伟哈迪(74)专利代理机构西安永生专利代理有限责任公司61201代理人高雪霞(51)Int.Cl.C07D209/46(2006.01)C07D209/64(2006.01)C07D495/04(2006.01)B01J31/22(2006.01)权利要求书2页说明书15页(54)发明名称铑催化合成手性3,3-二取代异吲哚啉酮类化合物的方法(57)摘要本发明公开了一种手性3,3-二取代异吲哚啉酮类骨架的合成方法，该方法采用易于制备的手性茂基铑催化剂为催化剂，实现了N-甲氧基苯甲酰胺类化合物与1,3-烯炔类化合物的C-H键活化、烯炔迁移插入、1,4-铑迁移、亲核环化等串联反应，温和条件下即可高收率、高对映选择性构建3,3-二取代手性异吲哚啉酮类骨架化合物。本发明操作简单，催化剂用量低，反应条件温和，底物适用范围广，克服了传统的合成该类化合物需分多步进行，起始原料制备困难，底物适用范围受限等不足，具有很好的发展前景。CN113735756ACN113735756A权利要求书1/2页1.一种铑催化合成手性3,3-二取代异吲哚啉酮类化合物的方法，其特征在于：将式I或I′所示的N-甲氧基苯甲酰胺类化合物和式II所示的1,3-烯炔类化合物、手性茂基铑催化剂、氧化剂、羧酸添加剂加入醇类溶剂中，在5～15℃下反应60～80小时，分离纯化产物，得到式III或III′所示的手性3,3-二取代异吲哚啉酮类化合物；1式中R代表H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苄氧基、苯氧基、苯基、卤素、硝基、三氟甲基、23乙酰基、甲氧羰基中任意一种，R代表C1～C2烷基，R代表C3～C6环烷基、C3～C5烷基、苯乙基中任意一种，Ar代表苯基或噻吩基；上述的手性茂基铑催化剂的结构式如下所示：式中R代表甲氧基或异丙氧基，X代表Cl或I；上述的氧化剂为二氟化银、醋酸铜、氧化铜、氧化银、氟化银中任意一种；上述的羧酸添加剂为乙酸、丙酸、异丁酸、特戊酸、苯甲酸、均三甲基苯甲酸中任意一种。2.根据权利要求1所述的铑催化合成手性3,3-二取代异吲哚啉酮类化合物的方法，其特征在于：所述N-甲氧基苯甲酰胺类化合物、1,3-烯炔类化合物的摩尔比为1:1.3～2.0。3.根据权利要求1所述的铑催化合成手性3,3-二取代异吲哚啉酮类化合物的方法，其特征在于：所述手性茂基铑催化剂的加入量为N-甲氧基苯甲酰胺类化合物摩尔量的3％～5％。4.根据权利要求1所述的铑催化合成手性3,3-二取代异吲哚啉酮类化合物的方法，其特征在于：所述的氧化剂为二氟化银。5.根据权利要求1或4所述的铑催化合成手性3,3-二取代异吲哚啉酮类化合物的方法，其特征在于：所述氧化剂的加入量为N-甲氧基苯甲酰胺类化合物摩尔量的2～3倍。6.根据权利要求1所述的铑催化合成手性3,3-二取代异吲哚啉酮类化合物的方法，其特征在于：所述羧酸添加剂为乙酸。2CN113735756A权利要求书2/2页7.根据权利要求1或6所述的铑催化合成手性3,3-二取代异吲哚啉酮类化合物的方法，其特征在于：所述羧酸添加剂的加入量为N-甲氧基苯甲酰胺类化合物摩尔量的1.5～2.5倍。8.根据权利要求1所述的铑催化合成手性3,3-二取代异吲哚啉酮类化合物的方法，其特征在于：所述醇类溶剂为3-戊醇、甲醇、乙醇、异丙醇中任意一种。3CN113735756A说明书1/15页铑催化合成手性3,3-二取代异吲哚啉酮类化合物的方法技术领域[0001]本发明涉及一种手性3,3-二取代异吲哚啉酮类化合物的合成方法。背景技术[0002]3,3-二取代手性异吲哚啉酮类骨架在医药、生物以及合成化学等领域得到广泛的应用，探索合成吲哚骨架的有效方法已经成为一个很重要的研究领域。3,3-二取代手性异吲哚啉酮类化合物因其独特的生物和药物活性，受到了有机合成工作者的广泛关注。在现有的文献中主要是通过异吲哚啉酮3-位对映选择性官能化实现双取代手性异吲哚啉酮骨架的构建，但是这种策略不可避免的导致底物合成困难，原子和步骤经济性低、产物的多样性和复杂性难以满足等缺点。发展新的合成方法，从简单易得的底物出发，高效高选择性实现手性异吲哚啉酮类化合物的构建值得期待。[0003]过渡金属催化的C-H键直接官能化反应无需底物的预活化过程实现目标产物的构建，近年来成为有机合成的热点和难点领域。炔烃作为常见的偶联组分通常作为二碳合成子参与环化，合成重要的五元或六元化合物。但是炔烃作为一碳合成子实现