一种甲氨化反应的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113735735A(43)申请公布日2021.12.03(21)申请号202110232600.0(22)申请日2021.03.03(71)申请人浙江致新医药科技有限公司地址311100浙江省杭州市余杭区仓前街道文一西路1378号1幢F702室(72)发明人汪士金王剑峰闻鸣王国华谭梓骏(74)专利代理机构杭州兴知捷专利代理事务所(特殊普通合伙)33338代理人周文停(51)Int.Cl.C07C237/36(2006.01)C07C231/12(2006.01)权利要求书1页说明书3页附图1页(54)发明名称一种甲氨化反应的制备方法(57)摘要本发明涉及甲氨化反应技术领域，且公开了一种甲氨化反应的制备方法，包括以下步骤，S1：在微反应器中加入对氯苯甲酰L‑谷氨酸精制品和甲胺水溶液，及氯化亚铜；S2：冷却至室温，放料得对甲氨基苯甲酰L‑谷氨酸溶液；S3：对甲氨基苯甲酰L‑谷氨酸溶液转移至反应釜中，先加水，NaOH溶液，再加入硫化钠；S4：将滤液减压蒸馏至剩余约2V水；S5：在另一反应釜中加入水和氯化锌，加浓盐酸；S6：滴加浓缩液和浓盐酸，维持pH2.0；S7：室温搅拌0.5h，加入活性炭，继续搅拌；S8：过滤；S9：继续搅拌1h，过滤，70‑80℃干燥即可完成。该甲氨化反应的制备方法，通过采用微反应器取代传统常规反应釜进行反应，从而实现工艺时间短、高效、收率高、质量好和三废少的情况。CN113735735ACN113735735A权利要求书1/1页1.一种甲氨化反应的制备方法，其特征在于：包括以下步骤，步骤一：在微反应器中加入对氯苯甲酰L‑谷氨酸精制品和甲胺水溶液，及氯化亚铜；步骤二：将混合反应后的溶液冷却至室温，放料得对甲氨基苯甲酰L‑谷氨酸溶液；步骤三：对甲氨基苯甲酰L‑谷氨酸溶液转移至反应釜中，先加水，2.2eqNaOH溶液（浓度30%），再加入1.5eq硫化钠，90℃反应3h；步骤四：将滤液减压蒸馏至剩余约2V水；步骤五：在另一反应釜中加入8V水和1.1eq氯化锌，加浓盐酸调pH至2.0，溶清；步骤六：在步骤五所述反应溶液中滴加上述浓缩液和浓盐酸，维持pH值为2.0；步骤七：浓缩液和浓盐酸滴加完毕后，室温下搅拌0.5h，加入5%活性炭，继续搅拌0.5h；步骤八：对反应后的溶液进行过滤；步骤九：继续搅拌1h，过滤，70‑80℃干燥即可完成。2.根据权利要求1步骤一所述的一种甲氨化反应的制备方法，其特征在于：所述微反应器中甲胺水溶液含量为10eq25%、氯化亚铜含量为15%，且控制温度为130‑140℃，压力为5‑6kg，反应时间为6‑9h。3.根据权利要求1步骤六所述的一种甲氨化反应的制备方法，其特征在于：所述在滴加浓缩液和浓盐酸过程中控制内温为10‑30℃。4.根据权利要求1所述的一种甲氨化反应的制备方法，其特征在于：所述滤液调pH过程中保证其温度为25℃左右。5.根据权利要求1步骤八所述的一种甲氨化反应的制备方法，其特征在于：所述过滤后的滤液用20%NaOH溶液调pH至5.0‑5.5。2CN113735735A说明书1/3页一种甲氨化反应的制备方法技术领域[0001]本发明涉及甲氨化反应技术领域，具体为一种甲氨化反应的制备方法。背景技术[0002]甲胺，化学式为CH5N，分子量为31.06，是一种有机化合物，是重要的有机化工原料，属低毒类，与空气混合能形成爆炸性混合物，其水溶液是一种强碱，它是氨中的一个氢被甲基取代后所形成的衍生物，甲胺是最简单的伯胺，市售品一般是其甲醇、乙醇、四氢呋喃或水溶液，或作为无水气体在金属罐中加压储存，工业品常将无水气体加压后通过拖车运输，它有很强烈的鱼腥味。[0003]甲氨蝶呤，为抗叶酸类抗肿瘤药，主要通过对二氢叶酸还原酶的抑制而达到阻碍肿瘤细胞的合成，而抑制肿瘤细胞的生长与繁殖。[0004]现有技术存在以下问题：传统采用的常规反应釜制备甲氨蝶呤反应的过程中，甲氨化反应此步反应温度较高，由于甲氨气化，导致反应压力较高，同时由于甲氨的气化，导致的反应为液气两相的非均相反应，当采用常规的反应釜进行反应时，会有反应时间长，杂质多，收率低现象，最终导致效率低下，为此我们提出一种甲氨化反应的制备方法。发明内容[0005]针对现有技术的不足，本发明提供了一种甲氨化反应的制备方法，通过采用微反应器取代传统常规反应釜进行反应，解决采用常规的反应釜进行反应时，会有反应时间长，杂质多，收率低现象，最终导致效率低下问题，通过采用微反应器，从而实现工艺时间短、高效、收率高、质量好和三废少的情况等优点，解决了传统采用的常规反应釜进行反应的过程中，会存在时间长，杂质多，收率低的现象，从而会导致收率低下的问题。[0006]为实现上述实现工艺时