一种啶酰菌胺的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113831280A(43)申请公布日2021.12.24(21)申请号202111282871.3C07C211/52(2006.01)(22)申请日2021.11.01(71)申请人上海埃农生物科技有限公司地址200131上海市浦东新区自由贸易试验区巴圣路160号8幢3单元3层3001室申请人山东龙立恒医药有限公司(72)发明人鲁喜成李云龙徐国俊(74)专利代理机构北京林达刘知识产权代理事务所(普通合伙)11277代理人刘新宇李茂家(51)Int.Cl.C07D213/82(2006.01)C07C231/12(2006.01)C07C233/65(2006.01)C07C209/56(2006.01)权利要求书2页说明书12页附图9页(54)发明名称一种啶酰菌胺的制备方法(57)摘要本发明涉及一种啶酰菌胺的制备方法，以9‑芴酮为原料，经开环、酰氯代、酰胺化、氯化、霍夫曼(Hofmann)重排降解得到2‑(4’‑氯苯基)苯胺，然后与2‑氯烟酰胺缩合得到产物啶酰菌胺，本发明还相应地涉及中间体4’‑氯‑2‑联苯甲酰胺和4’‑氯‑2‑氨基联苯的制备方法。本发明的方法能够以高收率、高纯度获得目标产物，并且能够降低成本同时降低对环境的伤害。CN113831280ACN113831280A权利要求书1/2页1.一种啶酰菌胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)使联苯‑2‑甲酸与酰氯化试剂进行酰氯化反应，得到联苯‑2‑甲酰氯；2)使步骤1)得到的联苯‑2‑甲酰氯与酰胺化试剂进行酰胺化反应，得到联苯‑2‑甲酰胺；3)使步骤2)得到的联苯‑2‑甲酰胺在催化剂的存在下与氯气反应，得到4’‑氯‑2‑联苯甲酰胺；4)使步骤3)得到的4’‑氯‑2‑联苯甲酰胺进行霍夫曼重排反应，得到4’‑氯‑2‑氨基联苯；5)使步骤4)得到的4’‑氯‑2‑氨基联苯在无机碱的存在下与2‑氯烟酰氯进行缩合反应得到啶酰菌胺。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤1)之前还包括以下步骤：1’)使9‑芴酮进行开环反应，得到所述联苯‑2‑甲酸。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中的酰氯化试剂为选自氯化亚砜、硫酰氯、三氯氧磷和五氯化磷中的一种或多种，优选为氯化亚砜；所述酰氯化试剂的用量为1.05～1.1当量；酰氯化反应温度为80～100℃，反应时间为1～4小时。4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中的酰胺化试剂为选自氨水、氨气、氨醇和氨的四氢呋喃溶液中的一种或多种，优选为10～30％浓度的氨水溶液；酰胺化试剂的用量以氨计为1.2～3.0当量，酰胺化反应温度为‑20～60℃。5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中的催化剂为三氯化铁、氯化铈或氯化氢，优选为无水三氯化铁；所述催化剂的用量为0.05～0.2当量；优选地，所述步骤3)通过将步骤2)得到的2‑联苯甲酰胺和催化剂溶于溶剂中，然后向得到的溶液中通入氯气来进行；其中，所述溶剂为选自二氯乙烷、四氯化碳、二氯甲烷、邻二氯苯和水中的一种或多种；反应温度为40～80℃；反应时间为4～5h。6.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤5)中的无机碱为选自碳酸钠、碳酸氢钠和碳酸钾中的一种或多种；所述无机碱的用量为1～1.5当量。7.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤4)还任选地包括：在霍夫曼重排反应结束后，将反应体系固液分离，向得到的固体中加入甲苯，在‑20～‑10℃下打浆。8.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤5)的缩合反应在二氯甲烷中进行，反应温度为0～40摄氏度；并且步骤5)还任选地包括：在缩合反应结束后，向反应体系中加入水，分相后浓缩有机相，得到啶酰菌胺的粗产物，然后向所述粗产物中加入甲苯并打浆。9.一种4’‑氯‑2‑联苯甲酰胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)使联苯‑2‑甲酸与酰氯化试剂进行酰氯化反应，得到联苯‑2‑甲酰氯；2)使步骤1)得到的联苯‑2‑甲酰氯与酰胺化试剂进行酰胺化反应，得到联苯‑2‑甲酰胺；3)使步骤1)得到的联苯‑2‑甲酰胺在催化剂的存在下与氯气反应，得到4’‑氯‑2‑联苯甲酰胺。10.一种4’‑氯‑2‑氨基联苯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：通过权利要求9所述的制备方法得到4’‑氯‑2‑联苯甲酰胺；和2CN113831280A权利要求书2/2页4)使得到的4’‑氯‑2‑联苯甲酰胺进行霍夫曼重排反应，得到4’‑氯‑2‑氨基联苯。3CN113831280A说明书1/12页一种啶酰菌胺的制备方法技术领域[0001]本发明属于化合物合成领域，具体涉及一种啶酰菌胺的制备方法。背景技术[