一种L-酪氨酰-L-脯氨酸的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113896761A(43)申请公布日2022.01.07(21)申请号202111078250.3(22)申请日2021.09.15(71)申请人湖北泓肽生物科技有限公司地址430056湖北省武汉市武汉经济技术开发区新滩新区荆汉大道(72)发明人杨庆垂阮海燕李健雄汪黎明吴伟伟(74)专利代理机构武汉惠创知识产权代理事务所(普通合伙)42243代理人童思明(51)Int.Cl.C07K5/068(2006.01)C07K1/02(2006.01)C07K1/06(2006.01)C07K1/14(2006.01)权利要求书2页说明书4页(54)发明名称一种L-酪氨酰-L-脯氨酸的合成方法(57)摘要本发明公开了一种L‑酪氨酰‑L‑脯氨酸的合成方法，属于有机合成技术领域。该方法以L‑酪氨酸和L‑脯氨酸为起始原料，经过L‑酪氨酸保护和L‑脯氨酸保护，接肽，脱保护和精制，最终得到高纯度（纯度达99%）的L‑酪氨酰‑L‑脯氨酸。该方法具有起始原料便宜易得，反应路线短，条件温和，收率高（摩尔收率达60%）等优点，为L‑酪氨酰‑L‑脯氨酸的工艺研究提供了一条可行方案。CN113896761ACN113896761A权利要求书1/2页1.一种L‑酪氨酰‑L‑脯氨酸的合成方法，其特征在于，反应路线如下：其中，L‑酪氨酸在碱A和0‑50℃条件下与Boc酸酐反应得到化合物Ⅰ，所述L‑酪氨酸、碱A与Boc酸酐的摩尔比为1：2‑5：2‑4；化合物Ⅲ在酸和25‑60℃条件下脱保护得到化合物Ⅳ，所述化合物Ⅲ与酸的摩尔比为1：3.5‑10。2.根据权利要求1所述的L‑酪氨酰‑L‑脯氨酸的合成方法，其特征在于，所述方法包括：(1)在溶剂A中，L‑酪氨酸与碱A于0‑50℃下反应得到化合物Ⅰ，所述L‑酪氨酸、碱A与Boc酸酐的摩尔比为1：2‑5：2‑4；(2)在溶剂B中加入L‑脯氨酸和甲醇，滴加二氯亚砜，于10‑60℃下反应得到化合物Ⅱ，所述L‑脯氨酸、甲醇与二氯亚砜的摩尔比为1：1‑10：1‑3；(3)在溶剂C中，化合物Ⅰ、化合物Ⅱ、缩合剂、DMAP和碱B于0‑50℃下反应得到化合物Ⅲ，所述化合物Ⅰ、化合物Ⅱ、缩合剂、DMAP与碱B的摩尔比为1：1‑1.5：1‑2：0.01‑0.1：1.1‑3；(4)在溶剂D中加入化合物Ⅲ，滴加酸，于25‑60℃下反应得到化合物Ⅳ，所述化合物Ⅲ与酸的摩尔比为1：3.5‑10。3.根据权利要求2所述的L‑酪氨酰‑L‑脯氨酸的合成方法，其特征在于，所述溶剂A选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、丙酮或四氢呋喃，所述碱A选自三乙胺、吡啶、DBU、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾。4.根据权利要求2所述的L‑酪氨酰‑L‑脯氨酸的合成方法，其特征在于，所述溶剂B选自甲醇、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、乙腈或甲苯。5.根据权利要求2所述的L‑酪氨酰‑L‑脯氨酸的合成方法，其特征在于，所述溶剂C选自二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、乙腈或二氧六环，所述缩合剂选自二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺或1‑(3‑二甲胺基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺，所述碱B选自三乙胺、吡啶、DBU、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠或氢氧化钠。6.根据权利要求2所述的L‑酪氨酰‑L‑脯氨酸的合成方法，其特征在于，所述溶剂D选自水、甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈或二氧六环，所述酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸、三氟乙酸、甲磺酸或对甲苯磺酸。7.根据权利要求2所述的L‑酪氨酰‑L‑脯氨酸的合成方法，其特征在于，在步骤(1)中，2CN113896761A权利要求书2/2页反应完成后加入盐酸调整pH=2‑3，用乙酸乙酯提取，洗涤，干燥，减压浓缩得到化合物Ⅰ。8.根据权利要求2所述的L‑酪氨酰‑L‑脯氨酸的合成方法，其特征在于，在步骤(4)中，反应完成后调节pH5‑6，减压浓缩至干后重结晶得到化合物Ⅳ，所述后重结晶为水与甲醇的混合溶剂。3CN113896761A说明书1/4页一种L‑酪氨酰‑L‑脯氨酸的合成方法技术领域[0001]本发明属于有机合成技术领域，具体公开了一种L‑酪氨酰‑L‑脯氨酸的合成方法。背景技术[0002]L‑酪氨酰‑L‑脯氨酸是一种优秀的降血压类的二肽类氨基酸，具有易吸收，药效持久，安全，毒副作用小等优点，具有比较广阔的市场前景。但是目前关于L‑酪氨酰‑L‑脯氨酸的合成路线报道较少，以L‑酪氨酸等廉价原材料为起始原料的合成路线更是未见报道。因此开发一种成本廉价、路线较短、反应条件条件温和，收率高的合成L‑酪氨酰‑L‑脯氨酸的工业化方法是目前迫切需要解决的问题。发明内容[0003]本发明提供了一种L‑酪氨酰‑L‑脯氨酸的合成方法，反应路线如下：其中，L‑酪氨酸在碱A和0‑50℃条件下与Bo