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(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114805477A(43)申请公布日2022.07.29(21)申请号202210387043.4C07K1/14(2006.01)(22)申请日2022.04.14C07K1/34(2006.01)C07K1/06(2006.01)(71)申请人武汉桀升生物科技有限公司C07K1/08(2006.01)地址430000湖北省武汉市东湖新技术开C07K1/36(2006.01)发区高新二路388号武汉光谷国际生物药企业加速器1.1期5栋3层01室(72)发明人冯议吴伟伟李建雄江曦李海亮杨庆垂唐启明汪黎明姜海英(74)专利代理机构武汉惠创知识产权代理事务所(普通合伙)42243专利代理师童思明(51)Int.Cl.C07K5/068(2006.01)C07K1/02(2006.01)权利要求书2页说明书4页(54)发明名称L-赖氨酰-L-酪氨酸合成方法(57)摘要本发明公开了一种L‑赖氨酰‑L‑酪氨酸的合成方法,属于有机合成技术领域。通过二碳酸二叔丁酯对L‑赖氨酸进行双保护得到(S)‑2,6‑二叔丁氧羰基氨基己酸;接着用N‑羟基琥珀酰亚胺对(S)‑2,6‑二叔丁氧羰基氨基己酸的羧基进行活化,然后再与L‑酪氨酸反应得到(S)‑2,6‑二叔丁氧羰基氨基己酰‑L‑赖氨酸;最后脱Boc保护基得到L‑赖氨酰‑L‑酪氨酸。本发明以廉价L‑赖氨酸和L‑酪氨酸为原料,通过对双保护的L‑赖氨酸的羧基进行活化,再与L‑酪氨酸进行缩合,最后脱Boc保护得到产品,利用活化酯的选择性直接与L‑酪氨酸反应,无需对L‑酪氨酸进行保护,合成路线简单,脱保护基条件温和,收率高。CN114805477ACN114805477A权利要求书1/2页1.L‑赖氨酰‑L‑酪氨酸合成方法,其特征在于,所述方法包括以下步骤:(1)(S)‑2,6‑二叔丁氧羰基氨基己酸的合成于溶剂A中,在缚酸剂A的作用下,L‑赖氨酸单盐酸盐和二碳酸二叔丁酯于室温下反应得到(S)‑2,6‑二叔丁氧羰基氨基己酸;所述L‑赖氨酸单盐酸盐、二碳酸二叔丁酯和缚酸剂A的摩尔比为1:2.0‑2.5:3.0‑3.5;(2)(S)‑2,6‑二叔丁氧羰基氨基己酰琥珀酰亚胺的合成于非质子溶剂B中,(S)‑2,6‑二叔丁氧羰基氨基己酸与N‑羟基琥珀酰亚胺,在缩合剂的作用下,于室温下反应得到(S)‑2,6‑二叔丁氧羰基氨基己酰琥珀酰亚胺;所述(S)‑2,6‑二叔丁氧羰基氨基己酸、N‑羟基琥珀酰亚胺和缩合剂的摩尔比为1:1.0‑1.1:1.0‑1.1;(3)(S)‑2,6‑二叔丁氧羰基氨基己酰‑L‑酪氨酸的合成于溶剂C中,在缚酸剂B的作用下,(S)‑2,6‑二叔丁氧羰基氨基己酰琥珀酰亚胺和L‑酪氨酸于室温下缩合得到(S)‑2,6‑二叔丁氧羰基氨基己酰‑L‑酪氨酸;所述(S)‑2,6‑二叔丁氧羰基氨基己酰琥珀酰亚胺、L‑酪氨酸和缚酸剂B的摩尔比为1:1.0‑1.2:1.0‑1.5;(4)L‑赖氨酸‑L‑酪氨酸的合成于溶剂D中,在室温下,(S)‑2,6‑二叔丁氧羰基氨基己酰‑L‑酪氨酸在脱Boc试剂作用下反应得到L‑赖氨酸‑L‑酪氨酸,所述(S)‑2,6‑二叔丁氧羰基氨基己酰‑L‑酪氨酸和脱Boc试剂的摩尔比为1.0:2.0‑20.0。2.根据权利要求1所述的L‑赖氨酸‑L‑酪氨酸合成方法,其特征在于,在步骤(1)和步骤(3)中,所述溶剂A和C均为混合溶剂,所述混合溶剂选自四氢呋喃与水的混合溶剂、丙酮与水的混合溶剂、1.4‑二氧六环与水的混合溶剂或乙腈与水的混合溶剂。3.根据权利要求1所述的L‑赖氨酸‑L‑酪氨酸合成方法,其特征在于,在步骤(2)中,所述非质子溶剂B选自四氢呋喃、丙酮、乙腈或1,4‑二氧六环,所述缩合剂选自N,N’‑二环己基碳二亚胺、N,N’‑二异丙基碳二亚胺或1‑(3‑二甲氨基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺盐酸盐。4.根据权利要求1所述的L‑赖氨酸‑L‑酪氨酸合成方法,其特征在于,在步骤(1)和(3)中,所述缚酸剂A和缚酸剂B相同或不同且均为无机碱,所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠。5.根据权利要求1所述的L‑赖氨酸‑L‑酪氨酸合成方法,其特征在于,在步骤(4)中,所述溶剂D选自水、二氯甲烷、乙酸乙酯或四氢呋喃,所述脱Boc试剂选自三氟乙酸、氯化氢、氯化氢的二氯甲烷溶液、氯化氢的四氢呋喃溶液、氯化氢的乙酸乙酯溶液或盐酸。6.根据权利要求1所述的L‑赖氨酸‑L‑酪氨酸合成方法,其特征在于,所述方法包括以下步骤:(1)(S)‑2,6‑二叔丁氧羰基氨基己酸的合成于溶剂A中,在缚酸剂A的作用下,L‑赖氨酸单盐酸盐和二碳酸二叔丁酯于室温下反应得到(S)‑2,6‑二叔丁氧羰基氨基己酸;所述L‑赖氨酸单盐酸盐、二碳酸二叔丁酯和缚酸剂A的摩