一种曲格列汀杂质化合物.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114105948A(43)申请公布日2022.03.01(21)申请号202010887155.7(22)申请日2020.08.28(71)申请人鲁南制药集团股份有限公司地址276006山东省临沂市红旗路209号(72)发明人杨德亮黄文波陈秋英刘忠(51)Int.Cl.C07D401/04(2006.01)权利要求书1页说明书5页附图2页(54)发明名称一种曲格列汀杂质化合物(57)摘要本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种曲格列汀杂质化合物N。本发明是以曲格列汀及琥珀酸单异丙酯为原料，在缩合剂及碱的作用下反应得曲格列汀杂质化合物N。本发明提供的合成方法简单，且该方法所得曲格列汀杂质化合物N经重结晶析出纯度高，收率高，该杂质化合物可作为曲格列汀成品检测标准中的杂质对照品。CN114105948ACN114105948A权利要求书1/1页1.一种如式N所示的曲格列汀杂质化合物：2.一种权利要求1所述的曲格列汀杂质化合物N的制备方法，其特征在于，制备方法包括如下步骤：室温下，将化合物SM-1及化合物SM-2溶于有机溶剂中，加入缩合剂及碱，室温搅拌反应得产物粗品，所得产物粗品经重结晶得化合物N，反应路线如下所示：3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述缩合试剂选自下列物质中的一种与1-羟基苯并三唑的组合：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、二环己基碳二亚胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述碱选自三乙胺、4-二甲氨基吡啶、吡啶、N,N-二异丙基乙胺中的一种或其组合。5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的SM-1、SM-2、碱、缩合剂的投料摩尔比为1：1.0～1.8：2.5～3.5：1.0～1.5。6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙腈中的一种或其组合。7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的重结晶所用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或其组合。8.一种权利要求1所述的式N化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物。9.一种权利要求1所述的式N化合物及其盐或溶剂化物在检测琥珀酸曲格列汀中间体、原料药和/或制剂中的应用。2CN114105948A说明书1/5页一种曲格列汀杂质化合物技术领域[0001]本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种曲格列汀杂质化合物。背景技术[0002]琥珀酸曲格列汀(Trelagliptinsuccinate)是一种二肽基肽IV(DPP-4)抑制剂。其化学名为2-[[6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基]甲基]-4-氟-苄腈琥珀酸盐，CAS号为1029877-94-8，其结构式如下：：[0003][0004]琥珀酸曲格列汀商品名是日本武田开发的第一个上市的长效DPP-4抑制剂，于2015年3月份在日本获得新药上市批准，剂量为每周一次口服100mg。该药有良好的安全性和耐受性，每周给药一次便可有效控制血糖水平，改善患者的用药依从性。由于其显著的疗效，所以其合成研究受到了国内外广泛关注。[0005]在专利EP2682110B1中，提及了一种琥珀酸曲格列汀的合成工艺：用6倍质量的四氢呋喃和3倍质量的异丙醇溶解曲格列汀，在55～65℃下加入琥珀酸的四氢呋喃溶液，保温反应15min，降温析晶，过滤，干燥得到琥珀酸曲格列汀，由曲格列汀合成琥珀酸曲格列汀的过程如下：[0006][0007]按照上述成盐的方法合成琥珀酸曲格列汀时发现了全新的杂质N，其结构如下所示：[0008][0009]新药研究和开发过程中，药物的质量是衡量药物品质的一个重要标准，药物的质量标准对药物有效成分的纯度和杂质的限度都有较为严格的规定，一般而言，超过0.1％的药物杂质应通过选择性方法来鉴定并定量，对于药物研发人员来说，开发高效的杂质合成路线定向合成工艺中所产生的杂质，以便获得杂质对照品，保证每批原料药质量检测工作3CN114105948A说明书2/5页的开展(如，杂质HPLC定位、杂质含量测定等)也是十分重要的工作。[0010]目前用于曲格列汀杂质N对照品主要通过从曲格列汀中分离提取来获得，该方法步骤繁琐，产率低，纯度低，有些结构类似的杂质很难完全分离开来，从而影响检测的准确性。随着国家对药品一致性研究工作的推进，确定杂质化合物琥珀酸曲格列汀杂质N的制备方法，提供合格的对照品，能够对曲格列汀的质量控制起到积极的作用。[0011]目前对于该曲格列汀杂质N的制备方法未见文献报道。因此，为曲格列汀杂质N探究一种生产成本低，操作简便、收率更高的工艺路线仍然是目前需要解