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(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114907226A(43)申请公布日2022.08.16(21)申请号202110170887.9(22)申请日2021.02.08(71)申请人安徽威尔曼制药有限公司地址230088安徽省合肥市高新区望江西路510号(72)发明人夏本法高奥王学宴朱多彬孙华(74)专利代理机构合肥天明专利事务所(普通合伙)34115专利代理师赵瑜(51)Int.Cl.C07C231/24(2006.01)C07C231/12(2006.01)C07C233/25(2006.01)权利要求书1页说明书5页附图1页(54)发明名称一种盐酸丙帕他莫的工业化制备方法(57)摘要本发明涉及医药技术领域,特别涉及一种盐酸丙帕他莫的工业化制备方法,主要包括:氯乙酰氯和对乙酰氨基酚酰化反应得到氯乙酸‑4‑乙酰氨基苯酯,与二乙胺胺化生成N,N,‑二乙基甘氨酸4‑乙酰胺基苯酯,过滤纯化,加盐酸乙醇成盐。本发明通过对胺化后的丙帕他莫溶液进行精密过滤操作,操作过程简单,不引入有机萃取溶剂,同时产品得到了有效的纯化,产品质量高,环保节能。本发明所得盐酸丙帕他莫收率达到68.9%,纯度达99.9%。所制得的盐酸丙帕他莫颗粒均匀、流动性好、引湿性小、易于分装,更适合工业化生产。CN114907226ACN114907226A权利要求书1/1页1.一种盐酸丙帕他莫的工业化制备方法,其特征在于,包括以下步骤:S1、称取对乙酰氨基酚50~60重量份,加入3.5倍量碳酸钾、12倍量丙酮,混合搅拌,控制在一定温度T1下滴加氯乙酰氯1.28倍量,滴加完毕后,升温至T2反应1小时,TLC判定终点1;当温度达到T3时加入碘化钾,低于T4时滴加二乙胺1.6倍量,滴毕升温至T5时保温反应2小时,TLC判定终点2;S2、将胺化后的反应液冷却到室温,使用离心机过滤后,再用0.45‑5μm过滤器精滤;所得滤液减压蒸去丙酮和二乙胺,得油状物,加油状物1~3倍量的无水乙醇搅拌使之溶解,降温至T6搅拌下滴加氯化氢乙醇溶液至pH1.0~4.0,离心机过滤,收集滤饼,干燥后得盐酸丙帕他莫粗品,呈白色、类白色粉末;S3、按盐酸丙帕他莫粗品8~12倍量加入95%乙醇至溶解脱色罐中,加入全量丙帕他莫粗品,升温至70~75℃搅拌溶解,加入95%乙醇量0.1~0.3%(w/v)活性炭搅拌脱色30分钟后过滤入析晶罐,料液经降温、养晶、过滤、洗涤、干燥,得白色结晶。2.根据权利要求1所述的盐酸丙帕他莫的工业化制备方法,其特征在于,所述步骤S1中T1低于10℃,T2为25±5℃。3.根据权利要求1所述的盐酸丙帕他莫的工业化制备方法,其特征在于,所述步骤S1中T3为25±5℃,T4为40℃,T5为45~50℃。4.根据权利要求1所述的盐酸丙帕他莫的工业化制备方法,其特征在于,所述步骤S1中TLC判定终点1的具体方法为:采用硅胶GF254的薄层板,乙酸乙酯:正己烷=2:1的展开剂,原料斑点Rf0.35,酰化反应中间体点Rf0.55,原料斑点应不大于中间体斑点面积的1/2。5.根据权利要求1所述的盐酸丙帕他莫的工业化制备方法,其特征在于,所述步骤S1中TLC判定终点2的具体方法为:采用硅胶GF254的薄层板,乙酸乙酯:正己烷=2:1的展开剂,原料斑点Rf0.35,酰化反应中间体点Rf0.55,胺化反应中间体点Rf0.25,应不见酰化反应中间体斑点。6.根据权利要求1所述的盐酸丙帕他莫的工业化制备方法,其特征在于,所述步骤S2中用0.45‑5μm过滤器精滤前将滤液降温至5~10℃保温30分钟。7.根据权利要求1所述的盐酸丙帕他莫的工业化制备方法,其特征在于,所述步骤S2中T6为10~30℃。8.根据权利要求1所述的盐酸丙帕他莫的工业化制备方法,其特征在于,所述步骤S2中滤饼采用双锥干燥,真空度‑0.02~‑0.06MPA,干燥时间10~12小时。9.根据权利要求1所述的盐酸丙帕他莫的工业化制备方法,其特征在于,所述步骤S3中料液在析晶罐中缓慢降温至10~15℃,养晶1~3小时后过滤,60±5℃干燥10~12小时后出料,得白色结晶,即精制后的盐酸丙帕他莫。2CN114907226A说明书1/5页一种盐酸丙帕他莫的工业化制备方法技术领域[0001]本发明涉及医药技术领域,特别涉及一种盐酸丙帕他莫的工业化制备方法。背景技术[0002]盐酸丙帕他莫为对乙酰氨基酚的前体药物,经静脉注射或肌内注射进入人体后,可迅速被血浆酯酶水解生成游离态对乙酰氨基酚,克服了对乙酰氨基酚的不稳定性,发挥解热、镇痛等药理作用。作为新型非甾体类解热镇痛药,其作用机制不同于传统非甾体类药物,具有较小的肾不良反应、胃肠道不良反应及血液作用,其处方既简单又安全,临床主要用于疼痛的对症治疗,尤其是外科手术后