一种盐酸维拉帕米的制备方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115536547A(43)申请公布日2022.12.30(21)申请号202110730024.2(22)申请日2021.06.29(71)申请人北京新领先医药科技发展有限公司地址100094北京市海淀区北清路103号中科产业园2号楼3门1-2层(72)发明人胡卫东孙长安任晓峰李培李杰高世静(51)Int.Cl.C07C253/30(2006.01)C07C255/43(2006.01)权利要求书2页说明书4页附图3页(54)发明名称一种盐酸维拉帕米的制备方法(57)摘要本发明公开了一种盐酸维拉帕米的制备方法，所述方法包括以下步骤：将化合物II与化合物III，在强碱性条件下制备得到维拉帕米IV，通过加入甲基化试剂使产生的O‑脱甲基杂质和N‑脱甲基杂质甲基化而重新生成维拉帕米IV，或通过加入酰化试剂使之酰化，在后续制备过程中易于除去酰化杂质。上述两种方法中的任意一种都可得到高纯度、高收率的盐酸维拉帕米I。CN115536547ACN115536547A权利要求书1/2页1.一种盐酸维拉帕米I的制备方法：所述方法包括：a.在强碱性条件下，使所述化合物II与化合物III在有机溶剂中偶合：由此获得维拉帕米IV：b.所述化合物IV在盐酸异丙醇作用下获得盐酸维拉帕米I：2.根据权利要求1所述的盐酸维拉帕米I的制备方法，其特征在于，所述步骤a中，所使用的强碱试剂为氢氧化钾或氨基钠；所使用的有机溶剂为甲苯；反应温度为80～120℃。3.根据权利要求1所述的盐酸维拉帕米I的制备方法，其特征在于，所述步骤a中，所使用的甲基化试剂为硫酸二甲酯或碘甲烷；甲基化试剂的使用量为0.01～0.1eq；反应温度为2CN115536547A权利要求书2/2页10～70℃。4.根据权利要求1所述的盐酸维拉帕米I的制备方法，其特征在于，所述步骤a中，所使用的酰化试剂为丙酸酐或丙酰氯；酰化试剂的使用量为0.05～0.5eq；反应温度为10～50℃。5.根据权利要求1所述的盐酸维拉帕米I的制备方法，所使用的甲基化试剂用途在于，将所述步骤a中产生的O‑脱甲基杂质和N‑脱甲基杂质甲基化，使之重新生成维拉帕米IV；所使用的酰化试剂用途在于，将所述步骤a中产生的O‑脱甲基杂质和N‑脱甲基杂质酰化，在所述步骤b的过程中易于除去酰化杂质。3CN115536547A说明书1/4页一种盐酸维拉帕米的制备方法技术领域[0001]本发明涉及药物的合成领域，具体涉及一种盐酸维拉帕米的制备方法。背景技术[0002]盐酸维拉帕米属于芳烷基胺类钙通道拮抗剂，原研公司为Knoll，于1963年以商品名Isoptin在德国上市。[0003]盐酸维拉帕米是心血管系统疾病的常用药物，主要功效是减少心肌细胞耗氧量、降低心脏负荷、扩张血管、增加血流量。盐酸维拉帕米还有一定的降血压作用，其降血压机制是通过降低外周阻力起到降血压的作用。除此之外，维拉帕米具有良好的抗心律失常的作用，特别是用于室上性心律失常，其可以延缓传导，起到抗心律失常的作用。盐酸维拉帕米可以用于治疗心绞痛，既包括变异型心绞痛，也包括不稳定型心绞痛以及慢性稳定型心绞痛；可以和地高辛联合使用，用于治疗心律失常，特别是适合用于心房颤动和心房扑动的心律失常；可以用于预防阵发性室上性心动过速；由于有降血压作用，也可以用于治疗高血压。总之，维拉帕米是心血管系统中的常用药物，具有扩张血管、增加心肌供氧量的功效，可以用于治疗高血压、心绞痛和心律失常。[0004]专利US3261859和US4418017报道了维拉帕米的制备方法，在制备维拉帕米的过程中会产生一系列的O‑脱甲基和N‑脱甲基维拉帕米衍生物，这些杂质在工艺过程中不易清除，导致所得维拉帕米纯度较低，需要经过多次精制，进而严重影响了收率，提高了生产成本。[0005]专利WO2016181292报道了一种清除O‑脱甲基和N‑脱甲基维拉帕米衍生物的方法，该专利通过加入乙酸酐或乙酰氯使之酰化，酰化物可以在后续成盐过程中得到有效清除，进而提高了收率。[0006]因此，开发出一种能高效清除O‑脱甲基和N‑脱甲基维拉帕米衍生物杂质的工艺是提高收率、降低成本的关键所在，对于商业化生产至关重要。发明内容[0007]本发明的目的在于提供一种制备盐酸维拉帕米的新方法，以克服现有技术存在的缺陷，使用该方法制备获得的盐酸维拉帕米，操作简便，产品质量好，既降低了成本，又易于实现商业化生产。[0008]本发明的主要技术方案如下：[0009]1.一种盐酸维拉帕米I的制备方法，4CN115536547A说明书2/4页[0010][0011]所述方法包括如下操作：[0012]1)在强碱性条件下，化合物II与化合物III在有机溶剂中偶合，获得维拉帕米IV后，继续加入甲基化试