一种氨氯地平碱的制备方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115536577A(43)申请公布日2022.12.30(21)申请号202211395575.9(22)申请日2022.11.09(71)申请人浙江昂利康制药股份有限公司地址312000浙江省绍兴市嵊州市嵊州大道北1000号(72)发明人徐成苗罗金文宋迎权方金凤石建伟何丽胡敏刘美玲(74)专利代理机构绍兴市知衡专利代理事务所(普通合伙)33277专利代理师仵君粉(51)Int.Cl.C07D211/90(2006.01)权利要求书1页说明书8页(54)发明名称一种氨氯地平碱的制备方法(57)摘要本申请提供一种氨氯地平碱的制备方法，属于二氢吡啶类钙拮抗剂合成技术领域。以乙基‑4‑（2‑邻苯二甲酰亚胺基乙氧基）乙酰乙酸为起始原料，催化剂作用下，与邻氯苯甲醛、3‑氨基丁烯酸甲酯进行成环反应，环合产物水解脱氨基保护基制得氨氯地平游离碱。将本申请应用于氨氯地平及其中间体制备，具有原料和反应试剂廉价易得、操作简便安全、收率高成本低等优点，反应总收率可达到72%以上，纯度可达到99.0%以上。CN115536577ACN115536577A权利要求书1/1页1.一种氨氯地平碱的制备方法，其特征在于：以乙基‑4‑（2‑邻苯二甲酰亚胺基乙氧基）乙酰乙酸为起始原料，催化剂作用下，与邻氯苯甲醛、3‑氨基丁烯酸甲酯进行环合反应，环合产物水解脱氨基保护基，两步反应制得氨氯地平游离碱。2.根据权利要求1所述的一种氨氯地平碱的制备方法，其特征在于：所述催化剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、十六烷基三甲基溴化胺、苄基三乙基氯化铵中的任一种或其组合。3.根据权利要求1所述的一种氨氯地平碱的制备方法，其特征在于，所述环合反应中乙基‑4‑（2‑邻苯二甲酰亚胺基乙氧基）乙酰乙酸乙酯、邻氯苯甲醛和3‑氨基丁烯酸甲酯的摩尔比为：1:1:1~1:1.3:1.3。4.根据权利要求1所述的一种氨氯地平碱的制备方法，其特征在于：所述环合反应中添加有溶剂，溶剂为甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、环己烷、四氢呋喃、二氧六环中的任一种或其组合。5.根据权利要求4所述的一种氨氯地平碱的制备方法，其特征在于：在环合反应中进行回流，蒸去共沸物。6.根据权利要求1所述的一种氨氯地平碱的制备方法，其特征在于：所述脱氨基保护基为三乙胺、三甲胺、甲胺、水合肼、盐酸羟胺中的任一种或其组合。7.根据权利要求1所述的一种氨氯地平碱的制备方法，其特征在于：所述水解反应中添加有溶剂，溶剂为环己烷、正己烷、正庚烷、乙醇、异丙醇、异丁醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯中的任一种或其组合。8.根据权利要求1‑7所述的一种氨氯地平碱的制备方法，其特征在于：所述环合反应产物经重结晶精制，重结晶溶剂为环己烷‑水的混合物，环己烷与水的体积比1:1~8:1。9.根据权利要求1‑7任一项所述的一种氨氯地平碱的制备方法，其特征在于：所述水解反应产物经重结晶得到氨氯地平游离碱，重结晶溶剂为丙酮‑水，丙酮‑水的体积比为1:1~5:1。2CN115536577A说明书1/8页一种氨氯地平碱的制备方法技术领域[0001]本申请涉及一种氨氯地平碱的制备方法，属于二氢吡啶类钙拮抗剂合成技术领域。背景技术[0002]氨氯地平，又称阿洛地平、苯甲酸氨氯地平、二氢吡啶磺酸盐、苯磺酸氨氯地平，化学名为3‑乙基‑5‑甲基‑2‑〔(2‑氨基乙氧基)甲基〕‑4‑(2‑氯苯基)‑6‑甲基‑1,4‑二氢‑‑3,5‑吡啶二羧酸酯，是美国辉瑞公司开发的第三代二氢吡啶类钙拮抗剂，具有舒张血管的作用，可用于高血压、心绞痛的治疗。而作为氨氯地平系列的关键中间体，氨氯地平碱可以进一步拆分制备左氨氯地平，进而制备临床使用广泛的苯磺酸盐和马来酸盐等。[0003]氨氯地平文献报道的制备工艺较多，大多存在操作繁琐、收率偏低、成本较高、污染大等缺陷。因此，开发一种原料易得且便宜的氨氯地平碱显得尤为重要。发明内容[0004]有鉴于此，本申请提供一种氨氯地平碱的制备方法，原料和试剂价廉易得，整个工艺安全性和可操作性俱佳，收率高，成本低。[0005]具体地，本申请是通过以下方案实现的：[0006]一种氨氯地平碱的制备方法，以乙基‑4‑(2‑邻苯二甲酰亚胺基乙氧基)乙酰乙酸(II)为起始原料，催化剂作用下，与邻氯苯甲醛、3‑氨基丁烯酸甲酯进行环合反应，环合产物(III)在脱氨基保护基作用下水解得氨氯地平游离碱(I)。[0007]上述过程的反应式表述如下：[0008][0009]该方案以乙基‑4‑(2‑邻苯二甲酰亚胺基乙氧基)乙酰乙酸为起始原料，工序经成环、水解反应即可制得目标产物氨氯地平游离碱。操作简便工艺安全。[0010]进一步的，作为优选：[0011]所述环合反应催化剂：碳酸钾(K2CO3)、碳酸氢钾(KHCO3)