一种塞来昔布的制备方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115838360A(43)申请公布日2023.03.24(21)申请号202211644647.9(22)申请日2022.12.20(71)申请人常州制药厂有限公司地址213000江苏省常州市劳动东路518号(72)发明人吴路新张云然金宸弘孙文霞陈光海孙海江孙光祥王兵(74)专利代理机构常州市权航专利代理有限公司32280专利代理师黄晶晶(51)Int.Cl.C07D261/08(2006.01)权利要求书1页说明书7页(54)发明名称一种塞来昔布的制备方法(57)摘要本发明涉及药物合成领域，尤其涉及一种塞来昔布的制备方法，包括如下步骤：以式I化合物和式II化合物作为起始原料，经过缩合反应得到中间体式III化合物。式III化合物在DDQ的作用下，将仲醇氧化到酮，同时DDQ脱去氮上的对甲氧基苄基的保护，最后酮和胺发生分子内的缩合，“一锅法”制得目标产物塞来昔布。本发明提供的一种塞来昔布的制备方法，整条路线简短新颖，反应条件温和，经济有效，且收率比现有的制备方法高，适于大规模的工业化生产。CN115838360ACN115838360A权利要求书1/1页1.一种塞来昔布的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)式I化合物和式II化合物反应得到式III化合物：其中PMB表示对甲氧基苄基；(2)式III化合物在一定的条件下，制得塞来昔布：2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中式I化合物与式II化合物的摩尔比用量为1:1‑1.2，反应溶剂为芳香烃类溶剂。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂选自甲苯、二甲苯中的一种或两种。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中需要加入脱水催化剂。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，脱水催化剂选自对甲苯磺酸、浓硫酸中的一种或两种，其摩尔用量为式I化合物的5％‑15％。6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)反应温度为90℃～120℃，反应时间为8‑10小时。7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中使用DDQ(2,3‑二氯‑5,6‑二氰基苯醌)，其中式III化合物与DDQ的摩尔比用量为1:4‑5。8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中使用溶剂为非质子溶剂。9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中的非质子溶剂选自甲苯、N,N‑二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃中的一种或几种。10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)反应温度为50℃～100℃，反应时间为2‑8小时。2CN115838360A说明书1/7页一种塞来昔布的制备方法技术领域[0001]本发明涉及药物合成领域，尤其涉及一种塞来昔布的制备方法。背景技术[0002]塞来昔布，化学名4‑[5‑(4‑甲基苯基)‑3‑(三氟甲基)‑1‑氢‑吡唑‑1‑基]苯磺酰胺，其化学结构式如下：[0003][0004]塞来昔布是由美国希尔(Searle)公司研制的一种新型非甾体抗炎药、2型环氧酯酶(COX‑2)抑制剂，表现出优异的抗炎镇痛作用，可用于治疗各类急、慢性关节炎和类风湿性关节炎等炎症的治疗。由于应用广泛、需求量大，塞来昔布药物的制备工艺成为众多科研人员与医药工作者关切的关键问题。现列出文献报道的几种制备方法。[0005]1、专利CN1699347A、US5466823A以及期刊MedChem,1997,40(9):1347‑1365，公开了塞来昔布的主流制备方法，对甲基苯乙酮和三氟乙酸酯经克莱森缩合反应得到β‑二酮中间体，该中间体不经分离纯化，然后再与对氨基磺酰基苯肼盐酸盐环合制备得到塞来昔布，化学反应方程式如下所示：[0006][0007]但该方法存在收率低，产品难分离纯化，操作繁琐，杂质较多等缺点，尤其是不可避免的产生区域异构体杂质B，其结构如下：3CN115838360A说明书2/7页[0008][0009]2、专利WO2003024400A2公开了一种塞来昔布的制备方法，其反应过程如下：[0010][0011]甲苯和乙氧基三氟丁烯酮在氯化锌作用下制备两端取代的烯酮，进一步与溴反应，碱性条件下得到炔酮，最后与对磺酰胺基苯肼环合制得塞来昔布，该路线易产生异构体杂质B，主产物与异构体杂质比例可达到90％:10％，需要多次精制，且液溴的使用会造成大的污染，不适合工业化生产。[0012]3、期刊TetrahedronLetter.,2006,47,7943报道了塞来昔布的制备方法[0013][0014]该路线也很容易产生异构体杂质B，并且步骤较长，操作繁琐，总反应总收率低，原料难以购买且价格昂贵，工艺成本较高，不适合商业化生产，而且用到的保护基很容易引