一种酯键化合物及其制备方法和应用、镇痛药物.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115745890A(43)申请公布日2023.03.07(21)申请号202211428152.2(22)申请日2022.11.15(71)申请人中国医学科学院药物研究所地址100050北京市西城区南纬路甲2号申请人浙江震元制药有限公司(72)发明人高天乐蒋卫蒋建东沈斌彬韩燕星傅小峰王璐璐杨丽敏李玲玲李漪文(74)专利代理机构北京高沃律师事务所11569专利代理师王苗苗(51)Int.Cl.C07D221/28(2006.01)A61K31/439(2006.01)A61P29/00(2006.01)A61P25/00(2006.01)权利要求书2页说明书14页附图15页(54)发明名称一种酯键化合物及其制备方法和应用、镇痛药物(57)摘要本发明涉及医药领域，提供了一种酯键化合物及其制备方法和应用、镇痛药物。本发明提供的酯键化合物结构式如式I所示，与本实验室发现的最佳镇痛组合“青藤碱+普瑞巴林”相比，本发明提供的酯键化合物具有更长的有效时间和更强的镇痛效果，在一半的摩尔量下，比治疗疼痛的一线药物普瑞巴林的镇痛药效强、起效快、镇痛时间长、药效起伏小；并且，本发明提供的酯键化合物在体内能够产生更强的镇痛效果，可以通过更少的给药剂量减少药物副作用的发生。综上所述，本发明提供的酯键化合物能够有效控制疾病发展，改善患者生活质量，在疼痛治疗方面具有广阔的应用前景。CN115745890ACN115745890A权利要求书1/2页1.一种酯键化合物，结构式如式I所示：2.权利要求1所述酯键化合物的制备方法，包括以下步骤：将具有式II所示结构的化合物、溶剂、碱和Boc酸酐混合进行氨基保护反应，得到具有式III所示结构的化合物：式III中，R为‑Boc；将所述具有式III所示结构的化合物、具有式IV所示结构的化合物、缩合剂和溶剂混合进行缩合反应，得到具有式V所示结构的化合物；式V中，R为‑Boc；将所述具有式V所示结构的化合物、溶剂和脱保护试剂混合进行脱保护基反应，得到具有式I所示结构的酯键化合物。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述碱为氢氧化钠；所述具有式II所示结构的化合物和碱的摩尔比为1:1～1.5；所述具有式II所示结构的化合物和Boc酸酐的摩尔比为1:1～1.5；所述氨基保护反应的温度为20～25℃，时间为1～1.5h。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述缩合剂为4‑二甲氨基吡啶、1‑(3‑二甲氨基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺盐酸盐和N,N‑二异丙基乙胺；所述具有式III所示结构的化合物、4‑二甲氨基吡啶、1‑(3‑二甲氨基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺盐酸盐和N,N‑二异丙基乙胺的摩尔比为1～1.5:2～2.5:2～2.5:5～7；所述具有式III所示结构的化合物和具有式IV所示结构的化合物的摩尔比为1～1.5:1。5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述缩合反应的温度为20～25℃，时间为8～12h。6.据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述脱保护试剂为三氟乙酸；所述脱保护基反应的温度为20～25℃，时间为1～1.5h。7.权利要求1所述的酯键化合物的药学上可接受的盐或其叔丁氧羰基前药。2CN115745890A权利要求书2/2页8.权利要求1所述酯键化合物或权利要求7所述的酯键化合物的药学上可接受的盐或其叔丁氧羰基前药在制备镇痛药物中的应用。9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述镇痛药物为治疗急性疼痛或慢性疼痛的药物。10.一种镇痛药物，其特征在于，包括活性成分和药学上可接受的辅料；所述活性成分为权利要求1所述酯键化合物或权利要求7所述的酯键化合物的药学上可接受的盐或其叔丁氧羰基前药。3CN115745890A说明书1/14页一种酯键化合物及其制备方法和应用、镇痛药物技术领域[0001]本发明涉及医药领域，尤其涉及一种酯键化合物及其制备方法和应用、镇痛药物。背景技术[0002]慢性疼痛指持续一个月以上的疼痛，常见的慢性疼痛主要包括慢性背痛、纤维肌痛、慢性关节炎痛，以及各种神经病理性疼痛等。写出“头痛涔涔齿动摇，医骄折简不能招”的陆游，以及罹患纤维肌痛综合征的美国歌手LadyGaga，都是慢性疼痛的受害者。慢性疼痛具有以下几方面的特点。[0003]一是，慢性疼痛发生率高，患者分布广泛。形成慢性疼痛的两大主因是神经病理性损伤以及外科手术引起的急性疼痛固化(根据接受手术种类的不同，10～50％的术后痛会发展成为慢性疼痛)。任何人都有因疾病、外伤或手术等不同因素而罹患慢性疼痛的可能。在我国，慢性疼痛的发病率居高不下，约4亿人口对慢性疼痛有治疗需求，然而80％的慢性疼痛患者尚未获得足够的治疗。[0004]二是，慢性疼痛严重危害患者的