一种丝裂霉素C前体药物及其制备方法和应用.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115850288A(43)申请公布日2023.03.28(21)申请号202211515357.4(22)申请日2022.11.25(71)申请人深圳先进技术研究院地址518055广东省深圳市南山区西丽大学城学苑大道1068号(72)发明人岳思渊耿晋(74)专利代理机构深圳市科进知识产权代理事务所(普通合伙)44316专利代理师孟洁(51)Int.Cl.C07D487/16(2006.01)A61K31/407(2006.01)A61P35/00(2006.01)权利要求书2页说明书8页附图5页(54)发明名称一种丝裂霉素C前体药物及其制备方法和应用(57)摘要本发明提供了一种丝裂霉素C前体药物及其制备方法和应用。本发明的丝裂霉素C前体药物，以4‑叠氮‑2,3,5,6‑四氟苯甲醇结构为响应基团，该前体药物与丝裂霉素C原药相比，在放化疗联用中能够借助X射线的引导获得半主动的靶向性，能够在不牺牲治疗效果的情况下减轻对全身正常细胞的损伤，减轻患者的不良反应；与同样具有靶向性的抗体偶联药物相比，本发明的丝裂霉素C前体药物半主动的靶向性来自放疗设备发射的X射线，能够直接人为控制，不需要癌细胞具有特定的抗原性质，应用范围更加广泛；同时，本发明的丝裂霉素C前体药物是较为简单的小分子化合物，化学性质稳定，在生产、储存与运输成本方面，相对于抗体偶联药物存在显著优势。CN115850288ACN115850288A权利要求书1/2页1.一种丝裂霉素C前体药物，其特征在于，所述丝裂霉素C前体药物的结构式如下所示：2.一种如权利要求1所述的丝裂霉素C前体药物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：利用4‑叠氮‑2,3,5,6‑四氟苯甲醇与4‑硝基苯基氯甲酸酯反应生成(4‑叠氮‑2,3,5,6‑四氟苯基)甲基‑硝基苯基碳酸酯；利用(4‑叠氮‑2,3,5,6‑四氟苯基)甲基‑硝基苯基碳酸酯与丝裂霉素C的亚甲基反应生成丝裂霉素C前体药物。3.如权利要求2所述的丝裂霉素C前体药物的制备方法，其特征在于，所述4‑叠氮‑2,3,5,6‑四氟苯甲醇的制备方法为：将4‑氨基‑2,3,5,6‑四氟苯甲酸还原为4‑氨基‑2,3,5,6‑四氟苯甲醇；将4‑氨基‑2,3,5,6‑四氟苯甲醇与叠氮化钠或叠氮化钾反应生成4‑叠氮‑2,3,5,6‑四氟苯甲醇；或，所述4‑叠氮‑2,3,5,6‑四氟苯甲醇的制备方法为：将2,3,4,5,6‑五氟苯甲醛还原得到2,3,4,5,6‑五氟苯甲醇；将2,3,4,5,6‑五氟苯甲醇与三甲基硅叠氮反应得到4‑叠氮‑2,3,5,6‑四氟苯甲醇。4.如权利要求3所述的丝裂霉素C前体药物的制备方法，其特征在于，将4‑氨基‑2,3,5,6‑四氟苯甲酸还原为4‑氨基‑2,3,5,6‑四氟苯甲醇具体包括：将氢化铝锂加入至第一有机溶剂中，再加入4‑氨基‑2,3,5,6‑四氟苯甲酸，经过反应即得4‑氨基‑2,3,5,6‑四氟苯甲醇。5.如权利要求3所述的丝裂霉素C前体药物的制备方法，其特征在于，将4‑氨基‑2,3,5,6‑四氟苯甲醇与叠氮化钠或叠氮化钾反应生成4‑叠氮‑2,3,5,6‑四氟苯甲醇具体为：将4‑氨基‑2,3,5,6‑四氟苯甲醇、对甲苯磺酸一水合物溶于水中，然后降温至‑5～0℃，再加入叠氮化钠或叠氮化钾，继续搅拌后再加入亚硝酸钠，反应后即得4‑叠氮‑2,3,5,6‑四氟苯甲醇。6.如权利要求2所述的丝裂霉素C前体药物的制备方法，其特征在于，利用4‑叠氮‑2,3,5,6‑四氟苯甲醇与4‑硝基苯基氯甲酸酯反应生成(4‑叠氮‑2,3,5,6‑四氟苯基)甲基‑硝基苯基碳酸酯具体为：将4‑叠氮‑2,3,5,6‑四氟苯甲醇加入至第二有机溶剂中，然后加入对硝基氯甲酸苯酯，降温至‑5～0℃，加入吡啶，继续搅拌，再于20～30℃下反应，即得(4‑叠氮‑2,3,5,6‑四氟苯基)甲基‑硝基苯基碳酸酯；利用(4‑叠氮‑2,3,5,6‑四氟苯基)甲基‑硝基苯基碳酸酯与丝裂霉素C的亚甲基反应生成丝裂霉素C前体药物具体为：2CN115850288A权利要求书2/2页将丝裂霉素C加入至第三有机溶剂中，再加入(4‑叠氮‑2,3,5,6‑四氟苯基)甲基‑硝基苯基碳酸酯，搅拌后加入三乙胺，于20～30℃下反应即得丝裂霉素C前体药物。7.如权利要求4所述的丝裂霉素C前体药物的制备方法，其特征在于，氢化铝锂、4‑氨基‑2,3,5,6‑四氟苯甲酸与第一有机溶剂的质量体积比为(0.1～0.3)g:(0.8～1.2)g:(15～25)mL；所述第一有机溶剂为四氢呋喃。8.如权利要求5所述的丝裂霉素C前体药物的制备方法，其特征在于，所述4‑氨基‑2,3,5,6‑四氟苯甲醇、对甲苯磺酸一水合物、叠氮化钠或叠氮化钾、亚硝酸钠和水的质量体