光/酶双重响应药物前体化合物及其制备方法和应用.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115872910A(43)申请公布日2023.03.31(21)申请号202211623250.1(22)申请日2022.12.16(71)申请人湖南工程学院地址411104湖南省湘潭市岳塘区福星中路88号(72)发明人黎晓孙博宇易颂果周丽娟沈文杰冯福德(74)专利代理机构西安铭泽知识产权代理事务所(普通合伙)61223专利代理师卢会刚(51)Int.Cl.C07C333/20(2006.01)A61P35/00(2006.01)A61K31/325(2006.01)A61K33/34(2006.01)权利要求书2页说明书7页附图11页(54)发明名称光/酶双重响应药物前体化合物及其制备方法和应用(57)摘要治疗领域具有广泛的应用前景；。本发明涉及化学生物技术领域，公开了光/酶双重响应药物前体化合物及其制备方法和应用。前体化合物具有式I化学结构式，R为H或式II，式II为该化合物在硝基还原酶作用下，对位硝基被还原后经苄基消除断裂释放二乙基二硫代氨基甲酸盐，在紫外光照条件下，邻位硝基作用使硫代苄酯断裂释放二乙基二硫代氨基甲酸盐，所释产物与铜离子络合生成金属药物CuET，对恶性肿瘤细胞具有显著抑制生长效果。另外，还可引入炔丙基醚类官能团，利于该化合物进一步的化学修饰。本发明所制备的药物前体化合物，合成方法简便易操作，可控性强，在光/酶双重响应控药物前体化合物用于恶性肿瘤CN115872910ACN115872910A权利要求书1/2页1.光/酶双重响应药物前体化合物，其特征在于，所述前体化合物具有的结构式为式I：R为H或式II，其中式II的结构式为：2.根据权利要求1所述光/酶双重响应药物前体化合物，其特征在于，为以下结构式中的一种：3.根据权利要求2所述光/酶双重响应药物前体化合物的制备方法，其特征在于，所述前提化合物I的制备方法包括如下步骤：将2,4‑二硝基苄溴和二乙基二硫代氨基甲酸钠三水合物分别溶于无水乙腈，两者混合反应后，得到粗产物一，提纯后得到前体化合物I。4.根据权利要求3所述光/酶双重响应药物前体化合物的制备方法，其特征在于，所述2,4‑硝基苄溴与二乙基二硫代氨基甲酸钠三水合物的摩尔比为1:(1.2～1.5)；所述反应的温度为20～40℃。5.根据权利要求2所述光/酶双重响应药物前体化合物的制备方法，其特征在于，所述前体化合物V的制备方法包括如下步骤：S1、将丙二酸与无水乙腈混合，向其中滴入三乙胺，在惰性气体保护条件下，滴入溴丙炔，继续反应后，提纯得到中间产物II；S2、在惰性气体保护下，将中间产物II和2,4‑二硝基苯甲醛溶解于无水N,N’‑二甲基甲酰胺，滴入三乙胺，反应后，得到粗产物二，提纯得中间产物III；S3、在惰性气体保护条件下，将中间产物III溶于四氢呋喃，冰浴冷却后，滴入三溴化2CN115872910A权利要求书2/2页磷，冰浴避光反应，得粗产物三，提纯得中间产物IV；S4、将中间产物IV和二乙基二硫代氨基甲酸钠三水合物分别溶于无水乙腈，将两者混合反应后，得到粗产物四，提纯得到前体化合物V。6.根据权利要求5所述光/酶双重响应药物前体化合物的制备方法，其特征在于，S1中，所述丙二酸、三乙胺和溴丙炔的摩尔比为(1.2～1.5):1:1；所述反应的温度为80～90℃；所述溴丙炔滴入的时间为50～60min；所述继续反应的时间为2～3h。7.根据权利要求5所述光/酶双重响应药物前体化合物的制备方法，其特征在于，S2中，所述2，4‑二硝基苯甲醛、中间产物II与三乙胺的摩尔比为1:(1～1.5):1；所述三乙胺滴入的时间为50～60min；所述反应的时间为8～12h；所述反应温度为50～80℃。8.根据权利要求5所述光/酶双重响应药物前体化合物的制备方法，其特征在于，S3中，所述冰浴冷却的温度为2～5℃；所述中间产物III与三溴化磷的摩尔比为1:(1.5～1.8)，所述三溴化磷滴入的时间为25～30min；所述冰浴反应的时间为2～3h。9.根据权利要求5所述光/酶双重响应药物前体化合物的制备方法，其特征在于，S4中，所述中间产物IV与二乙基二硫代氨基甲酸钠三水合物的摩尔比为1:(1.2～1.5)；所述反应的温度为20～40℃。10.一种权利要求1所述光/酶双重响应药物前体化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。3CN115872910A说明书1/7页光/酶双重响应药物前体化合物及其制备方法和应用技术领域[0001]本发明涉及化学生物技术领域，具体涉及光/酶双重响应药物前体化合物及其制备方法和应用。背景技术[0002]生物体是一个包括不同物理化学环境的复杂有机体。环境响应性药物释放往往通过药物载体或药物分子在生物体不同的环境条件下形态或结构的物理化学变化，释