基于多基因突变的VTE风险评估模型、构建方法及应用.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115881216A(43)申请公布日2023.03.31(21)申请号202211704395.4(51)Int.Cl.(22)申请日2022.07.20G16B20/50(2019.01)G16B20/30(2019.01)(62)分案原申请数据G16B20/20(2019.01)202210855681.42022.07.20G16H50/30(2018.01)(71)申请人中日友好医院（中日友好临床医学研究所）地址100029北京市朝阳区樱花园东街申请人北京携云启源科技有限公司(72)发明人翟振国张竹苏明明张鑫磊李昊搏万昭曼谢万木黄泽炽张宇(74)专利代理机构北京智乾知识产权代理事务所(普通合伙)11552专利代理师刘莹莹权利要求书2页说明书15页附图4页(54)发明名称基于多基因突变的VTE风险评估模型、构建方法及应用(57)摘要本发明提供一种基于多基因突变特征的VTE风险评估模型、构建方法及应用，该模型基于获得的与VTE是否患病显著相关的35个特征基因中的一个基因或多个基因组合，特征基因为：SERPINC1、F5、AQP9、LRRC6、KIF6、DHX34、REXO1、TPBGL、MFAP1、RTKN2、ASPN、MKI67、KIAA1522、FGFR4、PGLYRP4、CCBL2、ATP5S、ENDOG、DMBT1、DBR1、PNPLA7、TBC1D24、CSF1R、GSTA5、ERICH6、C7orf25、GALK1、TMEM143、OXR1、SETD5、AQP7、ERMAP、ZNF831、ENOSF1、GPR142。本发明解决了现有技术中已有的评估模型存在对某些致病相关联的罕见突变难以发现的技术问题。CN115881216ACN115881216A权利要求书1/2页1.基于多基因突变的VTE风险评估模型的构建方法，其特征在于，以与VTE是否患病显著相关的特征基因SERPINC1、CCBL2,TMEM143,GALK1,FGFR4,C7orf25,ERMAP作为特征参数，以收集的家系研究队列的所述与VTE是否患病显著相关的特征基因中罕见突变位点的数量为训练数据，进行逻辑回归建模，得到基于多基因突变特征的VTE风险评估模型；所述家系研究队列包括VTE患病者样本和未患病健康者样本。2.根据权利要求1所述的基于多基因突变的VTE风险评估模型的构建方法，其特征在于，所述与VTE是否患病显著相关的特征基因的获取步骤如下：以筛选的VTE遗传相关基因和所述家系研究队列的样本为单元，按突变类型对所述家系研究队列的样本中外显子区和可变剪切区的罕见突变位点的数量进行统计，得到所述家系研究队列的样本中每个所述VTE遗传相关基因在每种突变类型上的罕见突变位点的数量；针对每个所述VTE遗传相关基因在各所述家系研究队列的样本的罕见突变位点的数量与VTE是否患病进行显著性Fisher精确检验、逻辑回归关联分析、关联风险OR值比值计算、逻辑回归判别AUC的计算，按OR值、AUC、p‑value依次对全基因进行排序，然后按照OR>1，p‑value<0.05，AUC>0.5标准进行过滤，得到与VTE是否患病显著相关的特征基因。3.根据权利要求2所述的基于多基因突变的VTE风险评估模型的构建方法，其特征在于，所述突变类型包括可变剪切突变、移码插入/删除突变、无义突变、错义突变、非移码插入/删除突变。4.根据权利要求1所述的基于多基因突变的VTE风险评估模型的构建方法，其特征在于，所述构建方法在所述训练数据中叠加环境影响因素进行建模，所述环境影响因素包括年龄因素。5.根据权利要求2至3任一所述的基于多基因突变的VTE风险评估模型的构建方法，其特征在于，所述VTE遗传相关基因的筛选包括如下步骤：S1、收集研究样本及对所述研究样本进行基因检测实验，所述研究样本包括家系研究队列和人群验证队列，各队列包括VTE患病样本和未患病健康者样本；基因检测实验包括全基因组测序和全外显子组测序；S2、针对家系研究队列和人群验证队列进行突变位点分析、注释和过滤，选取外显子区和可变剪切区域的突变位点的人群频率小于0.05的罕见突变位点；S3、VTE遗传风险基因突变筛查，包括筛选已知的遗传危险因素和筛查所述研究样本静脉血栓栓塞的变异；得到所述VTE遗传相关基因。6.根据权利要求5所述的基于多基因突变的VTE风险评估模型的构建方法，其特征在于，所述步骤S1中，所述家系研究队列选自中国汉族静脉血栓栓塞家系，包括静脉血栓栓塞患病者和未患病健康者；所述人群验证队列选择中国汉族，包括无诱因的散发静脉血栓栓塞患病者和健康者。7.根据权利要求5所述的基于多基因突变的VTE风险评估模型的构建方法，其特征在于，所述步骤S3中，所