一种新型修饰核苷及其在核酸药物中的应用.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115894458A(43)申请公布日2023.04.04(21)申请号202211052521.2A61K31/513(2006.01)(22)申请日2022.08.31A61K31/675(2006.01)A61P43/00(2006.01)(71)申请人合肥华纳生物医药科技有限公司地址230000安徽省合肥市肥东县合肥循环经济示范园长松路6号(72)发明人王忠施章杰于国栋李大帅鲍彦严成飞王浩(74)专利代理机构合肥金律专利代理事务所(普通合伙)34184专利代理师杨霞(51)Int.Cl.C07D405/04(2006.01)C07D405/14(2006.01)C07F9/6558(2006.01)C07B59/00(2006.01)权利要求书5页说明书17页(54)发明名称一种新型修饰核苷及其在核酸药物中的应用(57)摘要本发明提出了一种新型修饰核苷及其在核酸药物中的应用，该新型修饰核苷为氘代假尿苷或氘代N‑烷基假尿苷的修饰核苷，与假尿苷或N‑烷基假尿苷具有相似的化学结构，因而在保持同样的生物活性同时，还可以降低代谢速率，延长修饰核苷的半衰期，从而提高其制备的核酸药物的药效。CN115894458ACN115894458A权利要求书1/5页1.一种新型修饰核苷，其特征在于，其具有如下所示结构式：其中，R是H或C1‑20烷基，且所示结构式中至少一个氢被氘置换。2.根据权利要求1所述的新型修饰核苷，其特征在于，R是H或CH3。3.根据权利要求2所述的新型修饰核苷，其特征在于，其具有如下所示结构式(1)‑(5)中的任意一种：4.根据权利要求3所述的新型修饰核苷，其特征在于，所述修饰核苷的三磷酸衍生物具有如下所示结构式(11)‑(55)中的任意一种：2CN115894458A权利要求书2/5页5.一种权利要求3所述的新型修饰核苷的合成方法，其特征在于，包括：结构式(1)所示修饰核苷的合成路线如下：结构式(2)所示修饰核苷的合成路线如下：结构式(3)所示修饰核苷的合成路线如下：结构式(4)所示修饰核苷的合成路线如下：结构式(5)所示修饰核苷的合成路线如下：3CN115894458A权利要求书3/5页6.根据权利要求3所述的新型修饰核苷的合成方法，其特征在于，还包括将结构式(1)‑(5)所示的修饰核苷进一步合成得到结构式(11)‑(55)所示的三磷酸衍生物：结构式(11)所示修饰核苷的三磷酸衍生物合成路线如下：结构式(22)所示修饰核苷的三磷酸衍生物合成路线如下：结构式(33)所示修饰核苷的三磷酸衍生物合成路线如下：4CN115894458A权利要求书4/5页结构式(44)所示修饰核苷的三磷酸衍生物合成路线如下：结构式(55)所示修饰核苷的三磷酸衍生物合成路线如下：5CN115894458A权利要求书5/5页7.一种RNA，其特征在于，其至少包含一个权利要求1‑4任一项所述的修饰核苷。8.一种权利要求7所述的RNA在制备核酸药物中的应用。9.一种蛋白质或肽，其是由权利要求7所述的RNA翻译得到。10.一种权利要求7所述的RNA的合成方法，其特征在于，包括：在包含所述修饰核苷的三磷酸衍生物的混合物中进行体外转录，以合成得到所述RNA。6CN115894458A说明书1/17页一种新型修饰核苷及其在核酸药物中的应用技术领域[0001]本发明涉及生物医药技术领域，尤其涉及一种新型修饰核苷及其在核酸药物中的应用。背景技术[0002]核苷化学修饰是发展核酸药物的关键性技术和瓶颈。与传统的小分子和蛋白药物相比，核酸药物具有设计快速、靶点普遍、特异性高、可在细胞内发挥作用，以及合成和制备相对快速等优点，可突破蛋白靶点难以成药的重大疾病的治疗，特别是在应对特殊病例和新突发传染病等应急研发时，核酸药物的快速设计与制备能力具有独特价值，如Tekmira公司在8周内开发出针对西非Ebola病毒的siRNA药物TKM‑Ebola‑Guinea。[0003]但是包含修饰核苷的核酸药物，例如体外合成的RNA，要作为有效的治疗药物，其面临的一个主要障碍就是其免疫原性，因为体外合成的RNA具有较高的免疫原性，可能会诱发大量炎症反应，不仅无法取得预期的治疗效果，还会引起强大的副作用。[0004]目前，已经发现并验证的多种核苷化学修饰策略可以降低免疫原性而不影响其翻译特性，例如将天然腺苷替换为N1‑甲基腺苷(m1A)或N6‑甲基腺苷(m6A)；替换天然胞嘧啶核苷为5‑甲基胞嘧啶核苷(m5C)；以及将天然尿苷替换为5‑甲氧基尿苷(5moU)，假尿苷(ψ)或N1‑甲基假尿苷(m1ψ)等。其中，m5C和ψ备受关注，因为无论是体内还是体外都表明，它们在有效降低RNA免疫原性的同时，也显著提高了其翻译效率。[0